三組分液相平行合成及定量構效關系研究.pdf

1、組合合成是建立在高效、快速、平行合成基礎之上，這種合成新方法步驟較少，但底物和試劑較多樣，故生成的化合物數(shù)量巨大，因此組合化學以其制備能力大的優(yōu)點在生物學合成和化學合成中發(fā)揮了巨大作用，尤其在新藥的研究與開發(fā)領域。多組分反應是組合合成的有力工具，是組合合成中模塊合成策略的有用手段；得到的產物是在單一反應過程中生成，并且目標產物產率較高；多組分反應技術還節(jié)省時間、勞動、費用、資源，是高效地尋找到較理想新藥的有力工具。 本文以現(xiàn)代組

2、合化學中多組分反應的研究與應用為主線，探索了常規(guī)液相平行組合合成技術在三組分有機合成中的應用，重點進行了Mannich反應研究及其定量構效關系研究。定量構效關系研究是建立在實驗室已有的良好基礎上，基于分子二維結構信息，結合逐步回歸、多元線性回歸變量篩選方法和QSAR建模技術，采用原子電性作用矢量(AEIV)結合原子雜化狀態(tài)指數(shù)(AHSI)進行定量構譜關系研究(QSSR)，將新型分子電性作用矢量(MEIV)、啟發(fā)式算法(HM)應用于化合物

3、合成產率預測，取得了較好的結果。本文開展的工作主要有以下幾個方面： (1)常規(guī)液相平行組合合成Mannich堿。采用常規(guī)液相平行組合合成技術，進行多次實驗合成大量產物，得到一個較小的化合物庫。主要探討了由直鏈酮、環(huán)酮以及芳香酮在95％乙醇中參與的Mannich反應，并考察了反應條件、催化劑及試劑結構對反應的影響。得到了50余個新型Mannich堿，合成產率在13.25％-80.48％，固體產物均進行熔點測定，部分化合物進行譜圖分

4、析。 (2)采用反映原子化學微環(huán)境的原子電性作用矢量(AEIV)，并結合原子雜化狀態(tài)指數(shù)(AHSI)，對參與Mannich反應的反應物：醛、胺、酮分別進行定量構譜關系研究。借助多元線形回歸技術建立起6參數(shù)模型，醛、胺、酮QSAR模型復相關系數(shù)分別為0.965、0.981、0.949，對應交互校驗的復相關系數(shù)分別是：0.830、0.978、0.944；構建外部預測集對模型進行檢驗，得到的預測復相關系數(shù)分別是：0.965、0.982

5、、0.946，LOO-CV結果分別是：0.835、0.978、0.927。結果表明，采用原子電性作用矢量結合原子雜化狀態(tài)指數(shù)方法用于醛、胺、酮定量構譜研究是可行的，模型的預測能力較強，穩(wěn)定性良好。 (3)新型分子電性作用矢量用于化合物產率定量構效研究。分別對二組分Wittig反應和三組分Mannich反應的目標化合物產率進行預測。并借助于多元線形回歸技術，逐步回歸分析方法對變量進行篩選。42個Wittig目標化合物樣本建立起7參

6、數(shù)QSAR模型，模型復相關系數(shù)以及交互校驗的復相關系數(shù)分別為0.985、0.973：選用外部集對模型健壯性、預測能力進行考察，得到的模型相關系數(shù)、留一法交互檢驗相關系數(shù)分別是：0.984、0.965，模型預測能力較高、穩(wěn)定性良好。對67個Mannich堿產率進行預測，建立4變量QSAR模型，結果如下：R=0.578，Rcv=0.470；外部集檢驗，模型相關系數(shù)、交互檢驗相關系數(shù)分別是0.565、0.428；模型質量較好。 (4)

7、啟發(fā)式算法(HM)用于Mannich堿合成產率預測。采用一種新的化學計量學方法對Mannich堿合成產率進行預測，得到良好的結果。啟發(fā)式算法得到10參數(shù)QSAR模型結果：R=0.735、.R<,CV>=0.520。剔除2個異常值之后模型結果：R=0.860，R<,CV>=0.770。為了檢驗采用啟發(fā)式算法建立模型穩(wěn)定性及其預測能力，進行了兩次外部集檢驗： ①外部集對模型檢驗，從42個化合物中隨機抽出10個化合物作為預測集，其余作

8、為訓練集進行建模。QSAR模型復相關系數(shù)0.926，留一法交互檢驗相關系數(shù)是0.820，模型優(yōu)良。 ②實驗檢驗，自行設計了5個Mannich堿組成預測集進行檢驗，得到理論產率，再進行實驗合成。試驗結果表明，模型有較好的預測能力。采用HM方法對Mannich堿合成產率進行預測結果良好。 論文在分子結構表征上，主要采用2D-OSAR分子結構表征技術，從定量構效關系建模的結果上看，文中采用的方法能夠較好地表征相關體系的分子結構