ERCP輔助光動(dòng)力與射頻頻治療不可切除肝外膽道惡性梗阻的安全性及療效評(píng)價(jià)及Vimentin甲基化水平對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值.pdf

1、引言:
　　肝外膽管惡性梗阻主要由膽管癌、胰頭癌、十二指腸壺腹癌等引起，是相對(duì)罕見且惡性程度較高的腫瘤群，但共同影響膽總管引流。發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率約1.7/10萬(wàn)，中國(guó)尚無(wú)大范圍流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果。肝外膽管惡性梗阻相關(guān)疾病進(jìn)展隱匿，確診時(shí)多已晚期，全球總的5年生存率僅為5％到10％之間，僅20％左右的肝外膽管惡性梗阻患者確診時(shí)可考慮手術(shù)，而對(duì)于絕大多數(shù)不可切除的患者平均生存期在僅在3-6個(gè)月之間。
　　隨著消化內(nèi)鏡設(shè)備及技術(shù)的不斷

2、發(fā)展，對(duì)于不可手術(shù)切除的肝外膽管惡性梗阻或者是術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，通過(guò)內(nèi)窺鏡下姑息治療以緩解膽道梗阻逐漸成為主流。內(nèi)鏡下逆行膽胰管造影術(shù)(Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography，ERCP)置入塑料內(nèi)支架、金屬內(nèi)支架等可暫時(shí)緩解梗阻，但隨著腫瘤的生長(zhǎng)，這些支架很快就會(huì)被阻塞而限制其療效。而新輔助化療、放療、熱療等手段治療不可切除肝外膽管惡性梗阻基本無(wú)效。而近年來(lái)出現(xiàn)的ERCP輔助下膽道內(nèi)光

3、動(dòng)力治療(Photodynamic therapy, PDT)和射頻治療（Radiofrequency ablation，RFA）已經(jīng)逐步證明可以有效延長(zhǎng)內(nèi)支架的通暢期，對(duì)生存期的影響尚待進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。
　　以此為出發(fā)點(diǎn)，我們的研究分為四部分，統(tǒng)計(jì)中國(guó)不可切除肝外膽管惡性梗阻患病人群中運(yùn)用上述治療的臨床資料，以此總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)、比較其安全性及療效，為在PDT和RFA在國(guó)內(nèi)推廣奠定理論基礎(chǔ)，最后第五部分綜述總結(jié)。
　　第一部分:

4、ERCP聯(lián)合光動(dòng)力治療不可切除膽道惡性梗阻中的作用
　　第二部分:ERCP輔助膽道內(nèi)射頻治療不可切除肝外膽管惡性梗阻的作用
　　第三部分:ERCP輔助光動(dòng)力與射頻治療不可切除肝外膽管惡性梗阻的對(duì)照研究
　　第四部分:波形蛋白基因甲基化與胰腺癌預(yù)后關(guān)系的研究
　　第五部分:不可切除肝外膽道惡性梗阻的內(nèi)鏡診治研究進(jìn)展
　　材料及方法:
　　ERCP使用器械材料詳細(xì)見各部分材料方法部分。所有ERCP及相關(guān)操

5、作均由經(jīng)驗(yàn)豐富的ERCP醫(yī)師操作完成。
　　光動(dòng)力療法(PDT)的原理是生長(zhǎng)活躍的腫瘤細(xì)胞濃聚光敏劑，通過(guò)ERCP置入特定波長(zhǎng)的激光光源激活光敏劑，形成細(xì)胞內(nèi)高濃度氧自由基使得腫瘤細(xì)胞壞死或者凋亡。射頻消融(RFA)是直接通過(guò)雙極高頻交流電產(chǎn)生熱能的探針直接作用于腫瘤組織，起到破壞腫瘤細(xì)胞、疏通膽道的作用。具體操作技術(shù)在各部分中詳細(xì)介紹。
　　均采用回顧性分析方法。
　　第一部分:回顧性分析不可手術(shù)切除肝外膽道惡性梗阻

6、病例39例，對(duì)照組20例通過(guò)ERCP單純置入不覆膜金屬支架;PDT組19例通過(guò)ERCP進(jìn)行1次PDT治療，通過(guò)Kaplan-Meier分析與數(shù)秩檢驗(yàn)上述兩組患者的生存期和支架通暢率。
　　第二部分:回顧性分析不可切除膽道惡性梗阻且接受ERCP診治病例51例，其中對(duì)照組26例通過(guò)ERCP確診后置入膽道內(nèi)支架引流;RFA組共25例患者:ERCP造影記錄膽道最狹窄部位腔內(nèi)直徑及狹窄段長(zhǎng)度后行1次RFA治療，后均放置鼻膽外引流管1周后更換

7、單支大口徑塑料內(nèi)支架，3個(gè)月后再通過(guò)ERCP拔除塑料支架，造影并記錄膽道狹窄部位長(zhǎng)度、內(nèi)徑;以及記錄患者臨床資料的變化、RFA術(shù)后30日內(nèi)并發(fā)癥情況、支架通暢情況等至1年截止。
　　第三部分:回顧性分析不可切除膽道惡性梗阻且接受ERCP診治病例41例，ERCP造影記錄膽道最狹窄部位腔內(nèi)直徑及狹窄段長(zhǎng)度后分別行PDT治療或RFA治療，3個(gè)月后造影并記錄膽道狹窄部位長(zhǎng)度和最窄處內(nèi)徑;統(tǒng)計(jì)患者臨床資料、PDT或RFA術(shù)后30日內(nèi)并發(fā)癥、

8、支架通暢期以及生存期等。
　　第四部分統(tǒng)計(jì)三個(gè)醫(yī)療中心獲取連續(xù)的64例胰腺癌患者臨床資料及病理組織中腫瘤標(biāo)志物（波形蛋白基因）甲基化水平，分別運(yùn)用了卡方檢驗(yàn)、Kaplan-Meier生存分析和Cox回歸模型分析其甲基化狀態(tài)與預(yù)后的關(guān)系。
　　具體操作流程詳見各部分介紹。
　　結(jié)果:
　　第一部分:PDT組和對(duì)照組患者在年齡，性別，血清膽紅素濃度及腫瘤分期方面具有可比性。術(shù)后總并發(fā)癥率PDT組為15.8％，對(duì)照組為

9、10.0％，所有并發(fā)癥均保守治療成功。PDT組15例發(fā)生支架阻塞(15/19，78.9％)，對(duì)照組16例發(fā)生支架阻塞(16/20，80％);31例支架阻塞患者中，17例再次ERCP疏通或支架引流，7例采用PTCD外引流。PDT組相比對(duì)照組可顯著延長(zhǎng)金屬支架的通暢時(shí)間(通暢期分別平均為224.6±52天和156.4±44天，p=0.006)及患者的生存期（平均生存期分別為336±56天和224±42天，p=0.014）。
　　第二部

10、分:納入的51例接受上述治療的患者中共有47例完成隨訪對(duì)比，4例失訪; RFA組與對(duì)照組在年齡(p=0.659)、腫瘤位置(p=0.350)、是否有轉(zhuǎn)移(p=0.864)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組1年存活率差異明顯(p=0.001)，RFA組膽道再梗阻時(shí)間以及生存期均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(p=0.021和p=0.031)。RFA組術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月總膽紅素水平下降明顯(p=0.001)、膽總管狹窄內(nèi)徑增寬(p=0.001)，但腫瘤占位長(zhǎng)度有所增加

11、(p=0.007)。術(shù)后出現(xiàn)近期并發(fā)癥率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.821)，且均通過(guò)內(nèi)科治療痊愈。
　　第三部分:共納入患者41例，其中19例接受光動(dòng)力治療，22例接受射頻治療。兩組間病人的年齡(p=0.978)、性別(p=0.831)、CEA(p=0.410)、CA-199(p=0.981)、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(p=0.793)這幾項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯差異。PDT組和RFA組再次膽道梗阻時(shí)間分別為166.5天和188.7(p=0.439)，

12、平均生存期分別為225.2天和236.5(p=0.69)。PDT組發(fā)生2例輕癥胰腺炎，2例急性膽管炎;RFA組發(fā)生1例輕癥胰腺炎，2例急性膽管炎，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重出血病例，并發(fā)癥均通過(guò)內(nèi)科保守治療痊愈。
　　第四部分:64例胰腺癌組織中波形蛋白基因甲基化標(biāo)記為陽(yáng)性的為21例，43例為陰性。胰腺癌的發(fā)病位置與波形蛋白甲基化狀態(tài)有關(guān)。胰腺癌T分期(P＜0.001)，輔助化療(P=0.003)和波形蛋白甲基化狀態(tài)(P=0.037)分別為

13、胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。
　　結(jié)論:
　　對(duì)于不可切除的肝外膽道惡性梗阻病例，ERCP輔助進(jìn)行膽道內(nèi)光動(dòng)力治療(PDT)和膽道內(nèi)射頻(RFA)相比單純ERCP下內(nèi)支架引流術(shù)，均可以延長(zhǎng)內(nèi)支架引流通暢期，并可延長(zhǎng)生存期。PDT治療和RFA治療不可切除肝外膽管惡性梗阻的術(shù)后生存期沒有明顯差異。各治療組中并發(fā)癥率低，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，ERCP輔助PDT治療和RFA治療不可切除肝外膽道惡性梗阻是安全、有效的內(nèi)鏡下姑息性