小分子RNA及ESR1基因多態(tài)與三陰性乳腺癌易感性及預后的關聯(lián)研究.pdf

1、背景和目的:三陰性乳腺癌(TNBC),是一類較為常見、但治療手段有限、預后較差的特殊類型腫瘤,同時也是一類多基因遺傳性疾病。小分子RNA(microRNA、miRNA)是調(diào)控基因表達的重要分子,其在多種腫瘤中表達失控,可能是促進腫瘤發(fā)生的機制之一。由于miRNA遺傳變異與ER、HER2等重要受體的表達相關,同時存在于雌激素受體α基因(ESR1)的單核苷酸多態(tài)(SNP)位點均可能在TNBC的發(fā)生與發(fā)展上起重要的作用,因此,本研究探討了中國

2、漢族人群中存在于miRNA基因序列的與調(diào)控乳腺癌重要受體相關的SNP位點及ESR1基因的SNP位點與‘TNBC患病風險及預后之間的關系,以期發(fā)現(xiàn)可用于易感人群篩查的分子標志物,從而為臨床診斷及個體化治療方案的選擇提供依據(jù)。方法:我們根據(jù)NCBI和microRNABase公共數(shù)據(jù)庫信息,選擇已知漢族人群中全部miRNA最小等位基因頻率(MAF)＞0.05的SNP位點,最終入選22條miRNA基因的23個位點,在乳腺癌病例(n=384)和對

3、照(n=192)中進行了乳腺癌易感性的關聯(lián)分析。在此基礎上,針對性地研究了TNBC患病風險,重點選擇出調(diào)控ER、HER2的miRNA基因的SNP及存在于ESR1基因的主要SNP位點,以非條件性logistic回歸模型評估上述位點與TNBC風險的關聯(lián),應用Kaplan-Meier法分析其與TNBC預后的關系。最后結(jié)合我院自1999年1月至2007年12月收治的134例晚期TNBC患者的臨床資料,回顧性研究其臨床特點、生存狀況及預后因素,并

4、進一步分析了ESR1基因多態(tài)位點與晚期TNBC預后的關系。結(jié)果:本研究中22條miRNA基因的23個SNP位點與乳腺癌患病風險之間均未見明顯相關性(P＞0.05)。在針對TNBC發(fā)病風險的關聯(lián)研究中,我們重點選擇了調(diào)控ER、HER2的miRNA基因的4個SNP位點及ESR1基因的4個SNP位點,結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶ESR1rs3798759-GG基因型的人群患TNBC的風險降低(OR=0.8015,95％CI=0.4206～1.5272,P=0

5、.0239),提示攜帶ESR1rs3798759-GG基因型可能是TNBC患病的保護性因素。在Ⅰ、Ⅱ期TNBC患者中,攜帶rs3798759-G等位基因型的患者5年DFS(41.9％)明顯低于攜帶rs3798759-T等位基因型的患者(55.8％)(P=0.032)；5年OS(82.6％)亦低于攜帶rs3798759-T等位基因型的患者(94.1％),但P值尚未達統(tǒng)計學顯著性差異水平(P=0.082)。以上結(jié)果提示在Ⅰ、Ⅱ期TNBC中,

6、攜帶rs3798759-G等位基因型的患者預后不良。最后,針對晚期TNBC患者的臨床資料的分析中,總結(jié)了TNBC出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移后的特點及對治療的反應和預后特征:大部分患者(72.7％)均在術后2年內(nèi)出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位是肺,51.7％患者同時出現(xiàn)2個部位以上的轉(zhuǎn)移。晚期接受一線方案化療(P=0.0001)以及一線化療有效的患者(P=0.0108)中位生存時間顯著延長。COX比例風險模型的結(jié)果顯示,是否接受一線化療以

7、及一線化療療效是晚期TNBC患者獨立的預后因素。在晚期TNBC中,攜帶ESR1rs3798759-G等位基因型的患者中位OS為37.6月,明顯低于攜帶rs3798759-T等位基因型的患者(75月)(P=0.019)。結(jié)論:存在于miRNA基因序列的SNP與中國大陸漢族女性乳腺癌患病風險之間目前未發(fā)現(xiàn)明顯相關性。ESR1rs3798759-GG基因型可能是中國女性TNBC患病的保護性因素,并與TNBC預后密切相關,攜帶該SNP位點的患者