CYP450 2J2抑制劑的合成及其藥效研究.pdf

1、細(xì)胞色素P450(cytochrome pigment 450，CYP 450)屬血紅蛋白酶類，是微粒體混和功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶。CYP450使進(jìn)入機(jī)體的外源物經(jīng)代謝后向兩個(gè)方向發(fā)展：代謝解毒和代謝活化。代謝活化后的產(chǎn)物有較強(qiáng)的毒性，甚至產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)。P450 2J2參與藥物的代謝，也能催化許多前致癌物(procarcinogen)和前毒物(protoxin)的活化過(guò)程，有很強(qiáng)的致癌作用。已證明依巴斯汀對(duì)P450 2J

2、2有抑制作用，據(jù)此合成了一系列具有類似結(jié)構(gòu)的1-(4-R-苯基)-4-(4-(二苯基羥甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮化合物(R=-CH2CH3，-CH2CH2CH3,-Br，-CH=CH2)。 裸鼠體內(nèi)外的腫瘤細(xì)胞干擾實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在上述一系列化合物中，1-(4-(乙烯基)苯基)-4-(4-(二苯基羥甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮鹽酸鹽對(duì)P450 2J2酶促產(chǎn)物EETs抑制作用最好，從而抑制Tca-8113，Hela，A459，

3、435等人體腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，事實(shí)證明，10 μM，24 h后對(duì)Tca-8113、Hela、A459、435腫瘤細(xì)胞的抑制率分別達(dá)到78％、68％、59％、44％，細(xì)胞凋亡率達(dá)到90％，實(shí)體瘤細(xì)胞體積和重量被明顯抑制。 采用經(jīng)典的傅克反應(yīng)，Stille偶聯(lián)，及鈀催化等合成目的產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)主要對(duì)1-(4-(乙烯基)苯基)-4-(4-(二苯基羥甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮的合成反應(yīng)條件進(jìn)行了考察研究，得到考察范圍內(nèi)的最佳條件。