多西他賽凍干脂質(zhì)體的研究.pdf

1、多西他賽系從歐洲紅豆杉（TaxusbaccataL）中提取的前體化合物10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ經(jīng)半合成得到的紫杉烷類化合物，對(duì)多種常見腫瘤均有確切療效；但多西他賽不溶于水，目前上市的多西他賽是用Tween-80和無(wú)水乙醇的復(fù)合溶媒制成的注射劑，在臨床應(yīng)用中存在穩(wěn)定性差、易過(guò)敏、溶血和毒副作用大等缺點(diǎn)，在一定程度上限制其應(yīng)用。脂質(zhì)體作為一種抗癌藥物的優(yōu)良載體，具有增加藥物穩(wěn)定性、降低毒副作用、延緩釋放和靶向釋藥等優(yōu)點(diǎn)，目前已用于多種抗癌

2、藥物。將多西他賽制成脂質(zhì)體，旨在提高多西他賽的抗癌療效、降低毒性和提高其穩(wěn)定性。
　　 本文建立了測(cè)定脂質(zhì)體中多西他賽含量的高效液相色譜法(HPLC)和測(cè)定包封率的凝膠色譜法，所建方法能準(zhǔn)確測(cè)定脂質(zhì)體中多西他賽的含量和包封率。
　　 以大豆磷脂和膽固醇為主要原料，采用薄膜分散法制備了多西他賽脂質(zhì)體。對(duì)成膜溫度、超聲時(shí)間等進(jìn)行了單因素考察，篩選出最佳工藝條件。以包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以藥物與大豆磷脂的質(zhì)量比、大豆磷脂與膽固醇的

3、質(zhì)量比、水化介質(zhì)的體積為因素，正交設(shè)計(jì)優(yōu)化了處方。
　　 為提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，考察了多西他賽脂質(zhì)體的凍干工藝和凍干保護(hù)劑。確定多西他賽脂質(zhì)體凍干的最優(yōu)條件如下：預(yù)凍溫度為-40℃，預(yù)凍方式為快速降溫，預(yù)凍時(shí)間為8h，總干燥時(shí)間為48h，凍干保護(hù)劑為5％甘露醇和10％乳糖。
　　 進(jìn)行了多西他賽凍干脂質(zhì)體的質(zhì)量研究和初步穩(wěn)定性研究。多西他賽凍干脂質(zhì)體外觀平整飽滿，再分散性良好，粒子均勻圓整，平均粒徑為155.7±0.9n

4、m，平均包封率為85.9±0.4％；24h累積釋放率達(dá)70.7％，釋放曲線符合Weibull方程。以外觀性狀、再分散性、平均粒徑、包封率、藥物含量、pH值、過(guò)氧化值等為指標(biāo)，對(duì)多西他賽脂質(zhì)體的穩(wěn)定性作了初步考察，結(jié)果表明多西他賽脂質(zhì)體6±2℃放置6個(gè)月穩(wěn)定性良好。
　　 以多西他賽注射液為對(duì)照，對(duì)多西他賽凍干脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，注射給藥SD大鼠相同劑量的多西他賽凍干脂質(zhì)體和普通注射劑后