地塞米松部分通過Foxo1轉(zhuǎn)錄因子抑制胰島β細胞內(nèi)PDX-1因子.pdf

1、糖皮質(zhì)激素類藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用于治療多種疾病，但長期、大量地使用會產(chǎn)生一些嚴重的副作用，其中包括類固醇性糖尿病(steroid diabetes mellitus，SDM)。類固醇性糖尿病發(fā)生的分子機制仍不十分清楚。FoxO蛋白家族作為胰島素/胰島素樣生長因子(INS/IGF)信號通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在胰島β細胞功能障礙中可能發(fā)揮著重要作用。在本研究中我們探討了糖皮質(zhì)激素類藥物地塞米松對胰島β細胞系RINm5F內(nèi)FoxO家族成員F

2、oxol表達及活性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)地塞米松能夠誘導(dǎo)RINm5F細胞內(nèi)Foxol的表達，且該作用是糖皮質(zhì)激素受體(GR)依賴性的。此外，地塞米松可以下調(diào)Foxol的磷酸化水平及其上游的磷酸化AKT水平，并且P13-K/Akt信號通路的激動劑IGF-1能夠逆轉(zhuǎn)該作用。然而，糖皮質(zhì)激素受體競爭性拮抗劑不但不能拮抗地塞米松下調(diào)p-AKT及p-Foxol蛋白水平的作用，而且還發(fā)揮了與地塞米松類似的作用。PDX-1作為Foxo1在胰島β細胞內(nèi)重要的

3、靶基因，其表達水平下降與胰島β細胞功能障礙相關(guān)。螢光素酶報告基因方法顯示地塞米松可以促進RINm5F細胞內(nèi)Foxol的轉(zhuǎn)錄活性。通過RNA干擾實驗，發(fā)現(xiàn)地塞米松部分通過增加活性Foxol抑制PDX-1基因表達。另外，研究初步表明地塞米松通過增加活性形式的Foxol即核內(nèi)Foxol引起PDX-1核輸出?？傊?，本文的研究表明地塞米松能夠部分通過增加活性Foxol抑制PDX-1基因表達，并且地塞米松可能通過增加活性形式的Foxol即核內(nèi)Fox