4-烷基-7-取代乙酰胺基-2H-苯并[b][1,]噁嗪-3(4H)-酮衍生物的合成及抑制血小板聚焦活性研究.pdf

1、本課題以4-烷基-7-取代乙酰胺基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮為模板，通過縮合、還原以及Smiles重排等一系列高效環(huán)保的反應(yīng)，采用簡單易得的原料合成了24個化合物4-乙基-7-（2-（1-（4-苯基）哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6a)，4-乙基-7-（2-（1-（4-（2-氟-苯基））哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6b)，4-乙基-7-（

2、2-（1-（4-（4-氟-苯基））哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6c)，4-乙基-7-（2-（1-（4-芐基）哌嗪基）乙酰胺基）-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6d)，4-乙基-7-（2-（4-嗎啉基）乙酰胺基）-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6e)，4-乙基-7-（2-（1-（4-甲基）哌嗪基）-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6f)，4-正丙基

3、-7-(2-(1-(4-苯基)哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6g)，4-正丙基-7-（2-（1-（4-（2-氟-苯基））哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6h)，4-正丙基-7-（2-（1-（4-（4-氟-苯基））哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6i)，4-正丙基-7-（2-（1-（4-芐基）哌嗪基）乙酰胺基）-2H-苯并[b][

4、1，4]噁嗪-3（4H）-酮(6j)，4-正丙基-7-（2-（4-嗎啉基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6k)，4-正丙基-7-（2-（1-（4-甲基）哌嗪基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6l)，4-異丙基-7-（2-（1-（4-苯基）哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6m)，4-異丙基-7-（2-（1-（4-（2-氟-苯基））哌嗪基）乙酰胺基)-2H

5、-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6n)，4-異丙基-7-（2-（1-（4-（4-氟-苯基））哌嗪基）乙酰胺基）-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6o)，4-異丙基-7-（2-（1-（4-芐基）哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6p)，4-異丙基-7-（2-（4-嗎啉基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6q)，4-異丙基-7-（2-（1-（4-甲基）

6、哌嗪基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6r)，4-正丁基-7-（2-（1-（4-苯基）哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6s)，4-正丁基-7-（2-（1-（4-（2-氟-苯基））哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6t)，4-正丁基-7-(2-(1-(4-(4-氟-苯基)）哌嗪基）乙酰胺基）-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6u)，4

7、-正丁基-7-（2-（1-（4-芐基）哌嗪基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6v)，4-正丁基-7-（2-（4-嗎啉基）乙酰胺基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6w)，4-正丁基-7-（2-（1-（4-甲基）哌嗪基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6x)，采用熔點測定和薄層色譜法鑒別化合物純度，并運用核磁共振氫譜、碳譜以及質(zhì)譜對化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。
　　通過對合

8、成的所有化合物進(jìn)行抑制血小板聚集效果考察，與對照藥品進(jìn)行比較，測其藥理活性。研究結(jié)果表明所有化合物對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集均有良好的抑制作用，而且抑制效果與濃度呈正相關(guān)。其中化合物6f和6u在所有新合成化合物中表現(xiàn)了很強的抑制效果，其IC50值分別為8.93μmol·L-1和8.67μmol·L-1，接近于對照藥阿司匹林的抑制效果。采用搖瓶法測定所有化合物在正辛醇(—)水體系中的表觀油水分配系數(shù)，其結(jié)果表明了化合物油水分配系數(shù)與抑制效果

9、的相關(guān)性，初步斷定油水分配系數(shù)是影響藥物吸收的關(guān)鍵因素，同時為今后藥物的合理設(shè)計提供了參考價值。
　　此外，我們通過分子對接研究表明了化合物6f和6u與GPⅡb/Ⅲa受體的相互作用，同時對化合物拮抗GPⅡb/Ⅲa受體活性部位提出合理的結(jié)合模式。初步判斷該苯并噁嗪酮衍生物發(fā)揮抑制效果的主要機制是與血小板GPⅡb/Ⅲa受體非特異性結(jié)合而達(dá)到抑制血小板聚集的效果。利用建立結(jié)合模型和構(gòu)效關(guān)系，可將最有效的血小板聚集抑制化合物6f和6u作為