葡萄糖六磷酸脫氫酶G6PD的乙?；{(diào)控及其在氧化應(yīng)激過(guò)程中的作用和分子機(jī)制.pdf

1、葡萄糖六磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphate Dehydrogenase，G6PD）是磷酸戊糖途徑的第一個(gè)酶，也是限速酶。G6PD缺陷癥是最為常見(jiàn)的代謝酶缺陷癥之一，全世界范圍內(nèi)約有4億人受累。氧化應(yīng)激過(guò)程中，G6PD會(huì)被激活并催化生成NADPH，進(jìn)而維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的平衡。然而在細(xì)胞處于氧化壓力時(shí)G6PD活性調(diào)節(jié)的分子機(jī)制仍不清楚。
　　本研究發(fā)現(xiàn)，G6PD蛋白在進(jìn)化上保守的第403位賴氨酸殘基(K403)的

2、乙?；揎椮?fù)調(diào)控G6PD的催化活性。K403與靠近G6PD蛋白二聚體結(jié)合面的結(jié)構(gòu)性NADP+分子直接相互作用。K403乙?；腉6PD蛋白不能形成有活性的二聚體，而是以無(wú)催化活性的單體形式存在。敲低G6PD使細(xì)胞內(nèi)NADPH生成受阻，導(dǎo)致清除活性氧的能力下降。因此，G6PD缺失的細(xì)胞對(duì)氧化刺激導(dǎo)致的損傷極其敏感，而重新表達(dá)野生型的G6PD蛋白可以保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，重新表達(dá)模擬乙酰化狀態(tài)的G6PD蛋白K403突變體則沒(méi)有此效果。

3、>　　本研究還發(fā)現(xiàn)，位于胞漿中的NAD十依賴型去乙酰化酶SIRT2可以與G6PD結(jié)合并對(duì)K403進(jìn)行去乙?；?，進(jìn)而促進(jìn)其二聚體的形成、激活其催化活性。細(xì)胞受到氧化刺激后，SIRT2的催化活性被激活，同時(shí)與G6PD的結(jié)合顯著增強(qiáng)，SIRT2介導(dǎo)G6PD蛋白K403去乙酰化并激活其催化活性，進(jìn)而提供NADPH用于清除活性氧、維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而保護(hù)小鼠紅細(xì)胞和胚胎成纖維細(xì)胞免受氧化損傷。另外，還鑒定出了KAT9/ELP3為潛在的G