HPMC修飾的氟苯尼考微晶體的制備、表征及其藥動學研究.pdf

1、氟苯尼考又名氟甲砜霉素，是八十年代后期研究出的一種獸用廣譜抗菌藥。但是由于其在水中極難溶解，從而限制了它的臨床使用。目前增加氟苯尼考溶解度的方法主要有合成水溶性前藥，制備成固體分散體和使用DMF等有機溶劑助溶。但這些增溶方法都存在著如有害副產物殘留，增溶效果不理想以及溶劑對生物體刺激性大等缺點，所以尋找一種合適的氟苯尼考增溶方法是非常有意義且十分必要的。
　　難溶性藥物的粒徑與其溶出性質的關系十分密切，根據Noyes-Whitne

2、y方程，物質的溶出度和溶質的表面積成正比，而減少粒徑可以增加物質的表面積，從而改善藥物的溶解性。目前通過微粉化技術減小藥物粒徑來增加其溶解性的研究很受關注。本研究主要目的即通過Bottom-up的方法，運用化學原理，使藥物先溶解，再吸出較小的藥物晶體。通過這種方式減小藥物粒徑從而增加其溶解度，并且這種方法降低了通過機械能微粉化而破壞藥物結構的可能性并且有著低成本等優(yōu)點。
　　實驗使用改良后的溶劑反溶劑沉淀法，在反溶劑中加入穩(wěn)定劑來

3、抑制晶體的成長，得到粒徑更小的氟苯尼考微晶體。通過單因素及正交實驗，篩選最優(yōu)制備條件以及穩(wěn)定劑。實驗表明，在溶劑為丙酮，反溶劑為水，溶劑反溶劑比為1∶9，穩(wěn)定劑為HPMC，濃度為4mg/ml，藥物濃度為160mg/ml時，得到的氟苯尼考微晶體在37℃下其飽和溶解度達到最大，在此條件下微晶體的產率為73.96％。
　　通過光學顯微鏡觀察氟苯尼考及其微晶體，結果顯示其微晶體外觀由針狀轉變成了球狀，且粒徑明顯減小。穩(wěn)定性實驗表明氟苯尼考

4、微晶體在光照，高溫，高濕條件性質穩(wěn)定。對氟苯尼考及微晶體的溶解度及溶解速度研究表明，氟苯尼考微晶體在37℃下的飽和溶解度由原藥的2.12mg/ml增加到了3.13mg/ml，溶解速度較原藥明顯增加，微晶體在5 min時溶解度已經達到了飽和溶解度的77.15％，而原藥僅達到了21.93％。DSC和x射線衍射證明氟苯尼考微晶體的晶型由原藥的2種轉變?yōu)榱艘环N，且通過對x射線衍射結果的分析發(fā)現，氟苯尼考微晶體結晶度降低，這也改善了它的溶解性質。

5、
　　通過比較氟苯尼考及其微晶體對健康家兔口服灌胃后的藥代動力學特征，考察氟苯尼考微晶體與原藥生物利用度的差異。使用高效液相色譜法測定血漿中的氟苯尼考濃度，用DAS2.0藥動學程序對藥動學參數進行分析，使用SPSS分析藥動學參數差異。結果表明兩組實驗的藥時數據都符合二室模型（權重=1/CC）,其中原藥的主要藥動學參數為:AUC(0-t)為4.20±1.23mg/l*h，Cmax為1.68±0.33μg/ml，Tmax為0.75±0

6、.16h，MRT(0-x)為3.23±1.21h。氟苯尼考徽晶體的主要藥動學參數:AUC(0-t)為6.66±1.35 mg/l*h，Cmax為2.18±0.37μg/ml，Tmax為1.42±0.38h，MRT(0-x)為2.75±0.42h。從結果可以看出，氟苯尼考微晶體的Cmax與AUC(0-t)顯著增加，相對生物利用度提高。
　　本研究根據藥物重結晶的原理，通過改良后的溶劑反溶劑沉淀法成功制備了氟苯尼考微晶體，該制備方法操