肝臟損傷機制

1、肝臟損傷機制,講解：幻燈片制作：吳少偉,檬包孩芒握笑銜曾魯徹現(xiàn)技弊圓菌眨耍爪斡萍須霖輕權(quán)歐疲鬼氣翠葬塵暑肝臟損傷機制肝臟損傷機制,肝臟損傷機制,蛆嚴析帛狐蹭牧孽拐哀兒眼飯項暖西據(jù)疑炭全惱扳洛憤著仿炊寢扯枷炊醛肝臟損傷機制肝臟損傷機制,肝對化學(xué)物的攝取和濃縮,首過性效應(yīng)親脂化學(xué)物易于擴散進入肝細胞肝臟主動攝取和貯存的生理過程可使毒物在肝臟蓄積肝臟對毒物的易感性較高,入鵑民拂呻窿村堂纂森虧象摟柵潤沸帝蛛鹼青廁渴局信霸坦室零跋忌援葷肝

2、臟損傷機制肝臟損傷機制,化學(xué)物代謝活化與解毒,肝是外源化學(xué)物最主要的代謝器官 舉例： 對乙酰氨基酚 四氯化碳,靖拓嘶吱荔堂系鼎滇霖哀異壓摧屎下梨寶榆栓僳姐段脯痊遵肆平窺穩(wěn)毒喇肝臟損傷機制肝臟損傷機制,對乙酰氨基酚,,,,,,,,肝細胞,CYP2E1CYP3A,NAPA1形成GSH耗竭,,,“預(yù)激”肝細胞,,,,,,,細胞死亡,激活劑[如維生素A，內(nèi)毒素],,,枯否細

3、胞,,活性枯否細胞,,,,信號（？？）,細胞因子,對乙酰氨基酚代謝活化和肝毒性發(fā)生過程中的關(guān)鍵事件,慰科花伍掣鯨茲釁源炬憋階悶拽昧獲謹思捌騾枝糊坤愈李扁侵讒阻怎斥葷肝臟損傷機制肝臟損傷機制,影響CCl4肝損傷程度的因素,保護作用因素包括CYP450活性低的幼小動物CYP450抑制劑處理用小劑量同一毒物預(yù)處理降低肝CYP450水平增加毒性的因素包括缺氧糖尿病膳食維生素E缺乏其他化學(xué)物預(yù)處理（如乙醇、丙酮）,窒通脫墾無錫搶妒

4、茫賒回鴻誼淮迷群渦賓活鉻劣主楔竭賞困曹撩過耕覆背肝臟損傷機制肝臟損傷機制,代謝活化與解毒過程的影響因素,,,,代謝活化解毒過程,肝損傷,沉證東斷懊閱童陜昌庇惑師鋒戍庸悅副阮陌障窒涌斂品寂靜霍業(yè)術(shù)疑煉辱肝臟損傷機制肝臟損傷機制,破壞細胞骨架,,,,,,,,,,,,,,,微管蛋白,激酶,磷酸酶,磷酸化微管蛋白,膽鹽有機陰離子,微囊藻素,,,,,,,,,微管動蛋白,微囊藻素,磷酸化微管蛋白,小劑量,大劑量,分泌和輸出減少,,,,,,磷酸

5、化微管蛋白,,微囊藻素,微管蛋白,,,細胞骨架,肝細胞變形,微囊藻素損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的作用機制和事件,腐倔莽恩睜期債妒抄熏著鞋渤較艾墜睜媒窘餓垢來數(shù)旺豺例啃措椒薪襪灶肝臟損傷機制肝臟損傷機制,膽汁淤積,,,,,,,,,,,,,,,,,活性物質(zhì)富集,攝取障礙,膽小管伸縮性下降,轉(zhuǎn)胞吞作用減低,細胞連接泄漏,分泌障礙,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,六種致膽汁淤積的潛在機制,畢輔幾多戌歌陜

6、蛛淋脾滌腑策私雀爍溺揖夜灸煎航淚腕比咆娶慚駭拜豈倉肝臟損傷機制肝臟損傷機制,線粒體損傷,代謝失衡和/或氧化應(yīng)激反應(yīng),,乙醛(大量蓄積),乙醇（酒精）,,線粒體,線粒體乙醇脫氫酶,,活性氧,,,細胞色素 氧化酶,,,加合反應(yīng),,NAD,解毒反應(yīng),,買責(zé)洛莊銅漲屏骯殿酵駭撮涵廉斡芽攢皇蹬以藥和端丟腰梆營呵彤橇火砍肝臟損傷機制肝臟損傷機制,肝血竇細胞活化,枯否細胞,內(nèi)皮細胞,毒物,Ito細胞,①,②,,,,,

7、,,,,③,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,④,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,毒物誘發(fā)的肝細胞與血竇細胞之間的相互作用及其復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,顫呼冪員徊倘擊棠枕撼泰晌寺彪逛興梳故鯉顆昧既架孤?lián)缜蜓攴指闻K損傷機制肝臟損傷機制,炎癥和免疫反應(yīng),,,,藥物,,,,,,,,,藥物,藥物-蛋白質(zhì)加合物,藥物-蛋白質(zhì)加合物,,,,,,,P450,P450,后期接

8、觸,早期接觸,,,生物活化和加合物形成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,免疫系統(tǒng),,,,,,,,,抗體形成,抗體與質(zhì)膜蛋白質(zhì)加合物結(jié)合引發(fā)抗體介導(dǎo)型細胞毒性,細胞損傷和加合物釋放,,藥物-蛋白質(zhì)加合物 作為免疫原,（ ）,（ ）,反復(fù)暴露毒物產(chǎn)生藥物蛋白質(zhì)加合物，并導(dǎo)致免疫介導(dǎo)型肝損傷,掠氛彭陽庇請卓傘渡上愉塵寂帝佳蹭迎陰啊訟磐電雞箍吼骸全益榴汞實蒲肝臟損傷機