化療相關(guān)性嘔吐

1、化療相關(guān)性嘔吐CINV,2015年4月 肺內(nèi)科 孫強(qiáng),CINV概述,（一）CINV發(fā)生機(jī)制（二）CINV分類(lèi)（三）抗腫瘤藥物催吐性分級(jí)（四）CINV其他相關(guān)性因素（五）臨床常用止吐藥簡(jiǎn)介,（一）CINV發(fā)生機(jī)制：,化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)(CTZ),嘔吐中樞,處于延髓后部位于血腦屏障外被血液中的致嘔物質(zhì)刺激化療藥物化療和放療的毒性產(chǎn)物,迷走和交感神經(jīng),大腦皮層,,（一）CINV發(fā)生機(jī)制：,化療放療,腸細(xì)胞受損傷,5－HT釋

2、放,肝門(mén)靜脈,(5－HT3受體) 迷走神經(jīng),,,(5－HT3受體) CTZ,嘔吐中樞,嘔吐,,,,,,,,,外周,中樞,（二）CINV分類(lèi)：,急性嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，一般用藥后5-6小時(shí)最高峰，24小時(shí)內(nèi)緩解。遲發(fā)性嘔吐: 用藥后24小時(shí)后出現(xiàn)，例如：DDP引起的遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72 小時(shí)達(dá)最高峰，可持續(xù)6-7天。預(yù)期性嘔吐: 屬條件反射，在前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐的病人，在下一次化療開(kāi)始前就出現(xiàn)惡心/嘔吐

3、。發(fā)生率18%-57%，常以惡心為主，年輕人發(fā)生率高于老年人。突破性嘔吐: 指在給予預(yù)防性止吐治療后仍出現(xiàn)的且需解救治療的嘔吐。難治性嘔吐：指預(yù)防性和解救性止吐治療均失敗的嘔吐。,（二）CINV分類(lèi)：,預(yù)期性嘔吐Anticipatory,急性嘔吐Acute,遲發(fā)性嘔吐 Delayed,化療,24 hours,,,具有中高度催吐的化療

4、引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天,CINV類(lèi)型,,突破性嘔吐：預(yù)防處理好轉(zhuǎn)后再次發(fā)生的嚴(yán)重惡心嘔吐難治性嘔吐：CINV預(yù)防和解救措施失敗,（三）抗腫瘤藥物催吐性分級(jí),采用2014年美國(guó)NCCN嘔吐指南,高度催吐危險(xiǎn)（致嘔率>90%）,中度催吐風(fēng)險(xiǎn)（致嘔率30%～90%）,低度催吐風(fēng)險(xiǎn)（致嘔率10%～30%）,輕微催吐危險(xiǎn)（致嘔率<10%）,25種抗腫瘤藥致吐性比較,順鉑氮烯咪胺放線菌素D（更生霉素）氮芥六甲嘧胺環(huán)

5、磷酰胺卡鉑環(huán)己亞硝脲（羅氮芥）氯乙亞硝脲（卡氮芥）阿霉素柔紅霉素去甲氧柔紅霉素異環(huán)磷酰胺阿糖胞苷去碳長(zhǎng)春花堿絲裂霉素C鬼臼乙叉甙長(zhǎng)春花堿酰胺博萊霉素氨甲喋呤5-氟尿嘧啶苯丁酸氮芥長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春花堿三苯氧胺,,,（四）CINV的其他相關(guān)因素,藥物因素化療藥物致吐作用的強(qiáng)弱藥物單次劑量和用法，是否聯(lián)合化療既往化療是否合理有效應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥非藥物因素年齡較輕的女性、既往妊娠期嘔吐者既往化療惡心嘔吐控

6、制不良者酒精攝入量胃腸道手術(shù)治療者,（五）臨床常用止吐藥簡(jiǎn)介,臨床常用止吐藥物分為：5-HT3受體阻斷藥糖皮質(zhì)激素類(lèi)NK-1受體拮抗劑多巴胺受體阻斷藥H1受體阻斷藥（抗組胺藥）吩噻嗪類(lèi),常用的止吐藥物：,多巴胺受體阻滯劑：甲氧氯普胺，多潘立酮酚噻嗪類(lèi)： 異丙嗪、氯丙嗪、奮乃靜糖皮質(zhì)激素：地塞米松 抗組胺藥：苯海拉明5HT3受體拮抗劑： 恩丹西酮，格拉司瓊，托烷司瓊等NK-1受體拮抗劑： 阿瑞吡坦,目前最有效

7、的治療延遲性嘔吐的藥物,,帕洛諾司瓊,,,補(bǔ)充足夠的水及電解質(zhì)仍然是最好的、最安全的止吐方法之一,5-HT3受體阻斷藥,5-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一種重要的中樞遞質(zhì)，其受體分為5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4種類(lèi)型及若干亞型。與致吐有關(guān)的5-HT3受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(AP)、孤束核(NTS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)等)的神經(jīng)細(xì)胞上。5-HT3受體拮抗藥可能作用于: 1.迷走神經(jīng)

8、上的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳人沖動(dòng)，抑制了嘔吐。 2.作用于AP和NTS上的5-HT3受體，抑制兩者的興奮。,5-HT3受體阻斷藥作用機(jī)制：,高選擇性5-HT3受體拮抗劑,5-HT3受體拮抗劑上市歷史：,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)： 易導(dǎo)致便秘 個(gè)體差異大 建議使用最小有效劑量 對(duì)各類(lèi)嘔吐

9、療控制率: 高劑量順鉑: 48%-73% 中致吐性抗癌藥物: 60%-85％ 對(duì)遲發(fā)性嘔吐控制不佳: CR率:28% 對(duì)預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳常見(jiàn)的副作用： 頭暈/頭痛,腹部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉, 偶有轉(zhuǎn)氨酶升高,,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)（Palonosetron 帕洛諾司瓊）,第二代

10、5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)40小時(shí)臨床療效:對(duì)急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對(duì)中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐,5-HT3受體拮抗劑使用方法：,昂丹司瓊（歐貝）,適應(yīng)癥

11、 用于預(yù)防和治療腫瘤化療、放療及手術(shù)引起的惡心、嘔吐推廣一句話 昂丹司瓊是預(yù)防和治療腫瘤化、放療及手術(shù)所致惡心、嘔吐的首選藥物,昂丹司瓊的用法用量,對(duì)于高度催吐化療藥物所致惡心嘔吐：化療前15分鐘﹑化療后4小時(shí)﹑8小時(shí)各靜脈注射8mg，以后口服，每次8mg，每天3次，連用5天。對(duì)于催吐程度不太強(qiáng)的化療藥物所致惡心嘔吐：化療前15分鐘靜脈注射8mg，以后口服，每次8mg，每天3次，連用5天。對(duì)于放射引起的嘔吐：口服,8m

12、g/次,3次/日；首劑于放療前1-2小時(shí)口服,療程視放療的療程而定,昂丹司瓊的用法用量,預(yù)防和治療手術(shù)后惡心嘔吐：在麻醉誘導(dǎo)前10分鐘靜脈輸注4-8mg,若有必要，可每隔8小時(shí)重復(fù)給藥一次，療程1-2天；對(duì)已出現(xiàn)術(shù)后惡心嘔吐者，可緩慢靜脈注射4-8mg治療；預(yù)防和治療椎管內(nèi)嗎啡止痛所致惡心嘔吐：術(shù)畢注射4-8mg。與地塞米松聯(lián)用控制急性惡心、嘔吐：化療前40分鐘靜注地塞米松10mg化療前20分鐘靜注歐貝8mg化療后口服歐貝

13、，4mg/次，2次/日，連用2天,格拉司瓊,適應(yīng)癥 用于放射治療、細(xì)胞毒類(lèi)藥物化療引起的惡心和嘔吐。用法用量 靜脈注射：成人：用量通常為3mg，用20～50ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋后，于治療前30分鐘靜脈注射，給藥時(shí)間應(yīng)超過(guò)5分鐘。大多數(shù)病人只需給藥一次，對(duì)惡心和嘔吐的預(yù)防作用便可超過(guò)24小時(shí)，必要時(shí)可增加給藥次數(shù)1～2次，但每日最高劑量不應(yīng)超過(guò)9mg。肝、腎功能不全者無(wú)需調(diào)整劑量。,托烷司瓊（欣貝）,

14、適應(yīng)癥 預(yù)防和治療癌癥化療等原因引起的惡心和嘔吐推廣一句話 療效更佳，安全性更高的新一代止吐藥用法用量成人：成人的推薦劑量為5毫克/天，每天一次，療程為6天。第1天靜脈給藥：在化療前快速靜脈滴注。第2-6天可改為口服5mg膠囊，于早晨起床時(shí)（至少于早餐1小時(shí)）用水送服。 代謝不良者應(yīng)用：在為期6天的應(yīng)用中，無(wú)需減少劑量。,托烷司瓊（欣貝）的臨床應(yīng)用,治療NSCLC化療引起的胃腸道反應(yīng)療效與進(jìn)口品相似對(duì)血液病患者化療所致

15、的嘔吐反應(yīng)療效顯著，完全控制率高于格拉司瓊可安全用于兒童腫瘤化療導(dǎo)致的惡心、嘔吐預(yù)防術(shù)后病人自控鎮(zhèn)痛惡心嘔吐療效顯著,雷莫斯瓊（司亭）,適應(yīng)癥 預(yù)防和治療抗惡性腫瘤治療藥物所引起的惡心、嘔吐等消化道癥狀推廣一句話 強(qiáng)效、持久、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，臨床暢銷(xiāo)20年的止吐藥。與其他止吐藥的區(qū)別雷莫司瓊有與昂丹司瓊相似的療效，但作用更持久，毒副反應(yīng)更輕。雷莫司瓊對(duì)化療后12小時(shí)內(nèi)食欲缺乏的改善作用和24小時(shí)內(nèi)惡

16、心嘔吐的控制率明顯優(yōu)于格拉司瓊,雷莫斯瓊（司亭）,用法用量 成人：通常給藥0.3mg，用2ml0.9%氯化鈉注射液溶解（臨用前）后靜脈注射，1日1次，另外可根據(jù)年齡、癥狀不同適當(dāng)增減用量。效果不明顯時(shí)，可以追加給藥相同劑量，但日用量不應(yīng)超過(guò)0.6mg。,帕洛諾司瓊（歐賽）,適應(yīng)癥預(yù)防化療、放療等原因引起的急性和延遲性惡心嘔吐預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐推廣一句話 長(zhǎng)效止吐，唯有歐賽,帕洛諾司瓊優(yōu)勢(shì)：,NCCN止吐指南推薦帕洛諾司瓊作為

17、三天化療方案的首選用藥美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)可以預(yù)防和治療遲發(fā)性嘔吐的五羥色胺受體拮抗劑 歐賽的受體親和力是以往所有同類(lèi)產(chǎn)品的50－100倍，使歐賽可以以極小的劑量即可以達(dá)到最優(yōu)的臨床療效歐賽的藥物半衰期長(zhǎng)達(dá)40個(gè)小時(shí)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于以往的任何止吐藥物，化療前給藥一次，可以平穩(wěn)維持一周的療效 歐賽對(duì)于急性嘔吐的效果很好，對(duì)于遲發(fā)性嘔吐的療效是目前所有產(chǎn)品中最出色的，一次使用可以提供給患者整個(gè)療程最佳的止吐效果 歐賽是

18、第一個(gè)國(guó)內(nèi)上市的帕洛諾司瓊產(chǎn)品，也是目前唯一的長(zhǎng)效止吐藥,帕洛諾司瓊用法用量,化療前約30分鐘，靜脈注入帕洛諾司瓊0.25mg，注入時(shí)間為30秒以上?？筛鶕?jù)患者情況每周用藥1次或多次給藥。肝、腎功能不全者、老年患者一般不需調(diào)整劑量。單日或3日化療中度化療— 歐賽0.25mg iv d1±地塞米松8mg iv d1~3重度化療— 歐賽0.25mg iv d1,3或5+地塞米松20mg iv d1 ,8mg iv d2,3

19、多日化療歐賽0.25mg iv d1,3或5+地塞米松20mg iv d1 ,8mg ivQd已經(jīng)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的不再重復(fù)使用,糖皮質(zhì)激素類(lèi),代表藥物：地塞米松體內(nèi)代謝：地塞米松是長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，生物半衰期190分鐘，組 織半衰期3日，65％的藥物在24小時(shí)內(nèi)由腎臟排出。用藥途徑：地塞米松口服或靜脈注射用藥。臨床研究證明，地塞米松是預(yù)防急性嘔吐的有效藥物，更是預(yù)防延遲性嘔吐的基本用藥。注意事項(xiàng)：由于NK?1受體拮抗劑是

20、CYPA4的抑制劑，而地塞米松是CYPA4的底物，因此與NK?1受體拮抗劑聯(lián)合用藥時(shí)，地塞米松也需要減量。,用藥方法：,預(yù)防高度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與5-HT3受體拮抗劑和NK?1受體拮抗劑三藥聯(lián)合，于化療用藥當(dāng)天預(yù)防用藥；預(yù)防其延遲性嘔吐，地塞米松與NK?1受體拮抗劑兩藥聯(lián)合，連續(xù)用藥3天。預(yù)防中度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與5-HT3受體拮抗劑兩藥聯(lián)合，于化療當(dāng)天預(yù)防用藥；預(yù)防其延遲性嘔吐，地塞米松連續(xù)用藥2天。

21、預(yù)防低度致吐性化療的嘔吐，地塞米松于化療當(dāng)天用藥。,NK-1受體拮抗劑：,代表藥物：阿瑞吡坦（ Aprepitant ）奈妥吡坦美國(guó)FDA于2003年批準(zhǔn)上市的第 一個(gè)神經(jīng)激肽1(NK-1)受體阻滯劑 通過(guò)與 NK一1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來(lái)阻滯 P物質(zhì)的作用。P物質(zhì)為一種位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中的神經(jīng)激肽，通過(guò)NK?1受體介導(dǎo)發(fā)揮作用，與嘔吐、抑郁、疼痛和哮喘等多種炎癥免疫反應(yīng)相關(guān)。用于預(yù)防化療引起的

22、急性和延遲性惡心、嘔吐。與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合治療化療引起的嚴(yán)重致吐癥狀可以改善化療誘發(fā)的急性及延遲性惡心和嘔吐的完全反應(yīng)率,阿瑞吡坦（ Aprepitant ）,阿瑞吡坦可有效預(yù)防遲發(fā)性嘔吐。 研究證明，在應(yīng)用順鉑后的5天內(nèi)，聯(lián)合應(yīng)用阿瑞匹坦、昂丹司瓊和地塞米松比應(yīng)用昂丹司瓊和地塞米松降低20％的嘔吐發(fā)生率。阿瑞吡坦80mg在多天化療或患者惡心嘔吐控制不佳等情況下可重復(fù)給藥。阿瑞吡坦口服后4小時(shí)即可達(dá)血藥峰濃度，

23、可通過(guò)血腦屏障，主要在肝內(nèi)代謝，可能與細(xì)胞色素CYP3A4和CYP1A2有關(guān)，半衰期為9～13小時(shí)。,多巴胺受體阻斷藥,代表藥物：甲氧氯普胺（胃復(fù)安）、多潘立酮（嗎丁啉）甲氧氯普胺阻斷延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的D2受體，而產(chǎn)生強(qiáng)大的中樞性止吐作用。主要用于胃腸功能失調(diào)所致的嘔吐，對(duì)放療、手術(shù)后及藥物引起的嘔吐也有效。甲氧氯普胺對(duì)前庭功能紊亂所致的嘔吐無(wú)效。不良反應(yīng)有，頭暈、腹瀉、困倦，長(zhǎng)期用藥可致錐體外系反應(yīng)、溢乳及月經(jīng)紊亂

24、，對(duì)胎兒有影響，孕婦忌服。,H1受體阻斷藥（抗組胺藥）,代表藥物：苯海拉明苯海拉明為乙醇胺的衍生物，有抗組胺效應(yīng)，通過(guò)中樞抑制發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)吐作用，兼有鎮(zhèn)靜作用。在預(yù)防低度催吐化療藥物所致嘔吐和解救性治療中，苯海拉明推薦劑量每4～6小時(shí)25～50mg口服或靜脈用。也用于暈動(dòng)病、放射病、妊娠及藥物所致的惡心、嘔吐。,吩噻嗪類(lèi),代表藥物：氯丙嗪 、異丙嗪特點(diǎn)：小劑量選擇性阻斷作用于延髓催吐感受區(qū)（CTZ）的D2受體，大劑量直接抑制嘔吐中