超敏反應(yīng)_史霖

1、超敏反應(yīng),hypersensitivity,西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與病原生物學(xué)系 史 霖,是指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答（致敏）后，再次接受相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。,概念,,變應(yīng)原,,機(jī) 體,B,T,,,漿細(xì)胞,致敏T細(xì)胞,,抗體,IgE,IgG,IgM,IgA,變應(yīng)原,,,,反 應(yīng),,組織損傷、功能紊亂,超敏反應(yīng)分型,,參與的Ig類型或免疫活性細(xì)胞,IgE

2、,分 型,I 型速發(fā)型超敏反應(yīng),IgM、IgG,II 型細(xì)胞毒型超敏反應(yīng),,,,,,,III 型免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng),體 液 免 疫,細(xì)胞免疫,Tc細(xì)胞、TDTH細(xì)胞,IV 型 遲發(fā)型超敏反應(yīng),,速發(fā)型超敏反應(yīng) (Immediate hypersensitivity) 變態(tài)反應(yīng)（Allergy）,I型超敏反應(yīng),Carl Prausnits-Giles

3、 1876-1963 P-K試驗(yàn),,吸入性變應(yīng)原花粉塵螨或其排泄物真菌或其孢子動(dòng)物皮屑或羽毛,藥物青霉素磺胺普魯卡因有機(jī)碘化物,食入性變應(yīng)原,變應(yīng)原（ Allergen ）,能夠能夠誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)的抗原性物質(zhì)。,昆蟲(chóng),IgE型抗體,IgE,特應(yīng)素質(zhì)患者血清IgE含量明顯增高,強(qiáng)親細(xì)胞性： IgE Fc段能與靶細(xì)胞 FcεR結(jié)合,變應(yīng)素（allergins）——IgE,FcεR?,FcεRП（CD23）,位

4、于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面高親和力受體,傳遞信號(hào)，介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)。,與IgE重鏈CH3結(jié)合,放大信號(hào),,,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),表達(dá)：B細(xì)胞、活化的T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 等低親和力受體功能：（1）膜CD23結(jié)合IgE/ IgE免疫復(fù)合物，降低B的IgE合成（2）sCD23與B細(xì)胞的CD21結(jié)合可促進(jìn)IgE合成。,FcεR,肥大細(xì)胞,參與I型超敏反應(yīng)的細(xì)胞,嗜鹼性粒細(xì)胞,嗜鹼性顆粒,,,嗜酸性粒細(xì)胞,預(yù)先存在的介質(zhì)（脫顆粒）,組織

5、胺(histamin) 趨化因子 激肽原酶 蛋白水解酶,,白三烯（Leucotrienes，LTs）,前列腺素（PGD2）,即 刻 \ 早 期 相,晚 期 相,血小板活化因子 （Platelet activaty factor，PAF）,新合成的介質(zhì),,These mediators collectively cause increased vascular permeability,

6、vasodilation, bronchial and visceral smooth muscle contraction, increased gland secretion, and local inflammation.,ischemic shock,increased vascular permeability,edema,vasodilation,decreased blood pressure,,,,,bronchia

7、l or throatsmooth muscle contraction,,,wheezing, dyspnea,asphyxiation,increased gland secretion,,local inflammation,,swelling, erythema,systemic,phlegm,I 型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制,儲(chǔ)存的介質(zhì)新合成介質(zhì),,,,變應(yīng)原初次進(jìn)入機(jī)體,同一變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體,B細(xì)胞,sIgE,IgE結(jié)合到靶

8、細(xì)胞表面,組織胺,趨化因子,緩激肽,,,,小血管擴(kuò)張毛細(xì)血管通透性增加平滑肌收縮,白三烯（LTs）血小板活化因子（PAF）前列腺素（PGD2）,,中性粒/嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),腺體分泌增加,I 型超敏反應(yīng)效應(yīng)階段,全身性（過(guò)敏性休克）,呼吸道（哮喘、過(guò)敏性鼻炎）,消化道（過(guò)敏性腸炎）,皮膚（蕁麻疹）,效應(yīng)器官,慢性過(guò)敏反應(yīng) 變應(yīng)原長(zhǎng)期反復(fù)刺激的結(jié)果。病變部位有各種白細(xì)胞（尤其是嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）浸潤(rùn)，還

9、伴有深層組織的累積性實(shí)質(zhì)性改變。,IgE介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有三種類型,急性過(guò)敏反應(yīng) --- I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型超敏反應(yīng)） 發(fā)生于接觸變應(yīng)原幾分鐘之內(nèi)。變應(yīng)原在局部組織中激活致敏的肥大細(xì)胞，使其迅速脫顆粒，釋放其中貯存的炎癥介質(zhì)（尤以組織胺為主），造成血管平滑肌擴(kuò)張和粘膜腺體分泌。,遲發(fā)相過(guò)敏反應(yīng) 發(fā)生于急性過(guò)敏反應(yīng)之后的幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)。被激活的肥大細(xì)胞合成新的炎癥介質(zhì)（如PGD2，LT等）并釋放于組織中，造

10、成炎癥細(xì)胞的繼續(xù)浸潤(rùn)。,臨床常見(jiàn)的I型超敏反應(yīng),,(一) 過(guò)敏性休克,1. 藥物過(guò)敏性休克,2. 血清過(guò)敏性休克,(二) 呼吸道過(guò)敏反應(yīng),1. 支氣管哮喘,2. 變應(yīng)性鼻炎,eyelid swelling (edema),(三) 消化道過(guò)敏反應(yīng)e.g. 過(guò)敏性腸炎 : nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain,(四) 皮膚過(guò)敏反應(yīng),1. 蕁麻疹,2. 特應(yīng)性皮炎,反應(yīng)特點(diǎn),

11、1. 發(fā)生快，消退也快,2. IgE 參與,3. 組胺等介質(zhì)發(fā)揮重要作用,4. 補(bǔ)體不參與，無(wú)明顯組織損傷,5. 有明顯的個(gè)體差異和遺傳傾向,變應(yīng)原皮膚試驗(yàn),I 型超敏反應(yīng)防治原則,生物活性介質(zhì)拮抗藥,組胺受體拮抗劑,,消化道 皮膚 呼吸道,,,,,IgE,,,支氣管痙攣、黏液分泌 、平滑肌收縮,血管擴(kuò)張水腫,,II型超敏反應(yīng),由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與作用下，引起的以細(xì)胞溶解或組織

12、損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。,靶細(xì)胞及其表面抗原,改變了的自身抗原,靶細(xì)胞表面的抗原,正常存在于血細(xì)胞表面的同種異型抗原（血型抗原、HLA）,外源性抗原與正常組織細(xì)胞之間具有的共同抗原（異嗜性抗原）,,1. 外來(lái)半抗原+自身組織成分或細(xì)胞,3. 抗原-抗體復(fù)合物吸附于自身組織細(xì)胞上,2. 感染或其他因素引起自身組織結(jié)構(gòu)改變,免疫穩(wěn)定功能破壞——產(chǎn)生抗自身組織抗體,參與II型超敏反應(yīng)的抗體— IgM、IgG,IgG,IgM,親細(xì)胞作用

13、,II 型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制,一、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解 （CDC）,二、ADCC效應(yīng) —— 破壞靶細(xì)胞,三、抗體、補(bǔ)體的調(diào)理吞噬—— 破壞靶細(xì)胞,正 常,Graves’ 病,腦垂體,II 型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制（二）抗體與抗原靶細(xì)胞結(jié)合刺激細(xì)胞分泌功能亢進(jìn)（刺激型 ）,臨床常見(jiàn)的II型超敏反應(yīng)性疾病,1、輸血反應(yīng)：ABO血型不符,2、新生兒溶血：母子間Rh血型不符,3、自身免疫性溶血性貧血：紅細(xì)胞膜表面成分改變,4、藥物過(guò)敏性血細(xì)胞減

14、少癥：青霉素、磺胺、安替比林、奎尼丁、非那西汀等藥物抗原表位與血細(xì)胞膜蛋白或血漿蛋白結(jié)合而獲得免疫原性,8、甲狀腺功能亢進(jìn)：Graves病。產(chǎn)生針對(duì)甲狀腺細(xì)胞表面甲狀腺刺激素（TSH）受體的自身抗體,5、抗腎小球基底膜腎炎：異嗜抗原,6、Goodpasture’s　syndrome,7、Myasthenia gravis: produce blocking auto-Ab to the AchR,主 要 特 點(diǎn),1. 抗體主

15、要是IgG和IgM,2. 補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞參與致病,3. 靶細(xì)胞主要是血細(xì)胞和某些組織成分,免疫復(fù)合物病 （Immune complex disease）,III型超敏反應(yīng),由中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜后，通過(guò)激活補(bǔ)體和血小板、嗜堿性、嗜中性粒細(xì)胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。,外源性——病原微生物、異種血清等,內(nèi)源性——變性的I

16、gG、SLE的核抗原等,S: sedimentation coefficient,,,III 型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制（一）,IC,,補(bǔ)體,C3a、C5a,嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞脫顆粒,組織胺、激肽原酶,趨化因子,PAF,,,血管,,,,免疫復(fù)合物一定條件下滯留沉積于局部組織,激活補(bǔ)體產(chǎn)生的過(guò)敏毒素介導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒,,,,,III 型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制（二）,,,,,,,趨化因子 細(xì)胞因子,PAF,,,,血小板凝集、破壞,,血栓形成

17、,,,血管炎癥,毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)、局部組織水腫，IC進(jìn)一步沉積,中性粒細(xì)胞在吞噬沉積的IC時(shí)釋放多種酶損傷局部組織,激活的血小板凝集、破壞形成微血栓，使局部組織缺血、出血,免疫復(fù)合物沉積后引起的損傷,① 補(bǔ)體的作用,② 中性粒細(xì)胞的作用,③ 血小板的作用,MAC造成局部組織損傷；過(guò)敏毒素C3a、C5a吸引、活化中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致滲出性炎癥損傷,釋放溶酶體酶、蛋白水解酶等，造成血管基底膜和鄰近組織損傷,釋放組胺等血管活性胺類物質(zhì)，加劇

18、局部滲出性反應(yīng)，并激活凝血過(guò)程，形成微血栓，引起局部缺血、出血及壞死。,臨床常見(jiàn)的III 型超敏反應(yīng)性疾病,1、Arthurs反應(yīng)：經(jīng)抗原反復(fù)免疫之后, 注射抗原的皮下出現(xiàn)局部紅腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應(yīng)。,2、 類Arthurs反應(yīng)：胰島素依賴型糖尿病患者反復(fù)注射胰島素。,一、局部免疫復(fù)合物病,1、血清病：初次大量注射抗毒素馬血清后1-2周出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛和蛋白尿等癥狀。使用大劑量青霉素和磺胺類藥物也能出現(xiàn)

19、類似癥狀。,2、鏈球菌感染后腎小球腎炎： A族溶血性鏈球菌感染后2-3周?？贵w與鏈球菌可溶性抗原形成復(fù)和物，沉積于腎小球基底膜處。,二、全身性免疫復(fù)合物病,自身抗體與可溶性自身抗原形成免疫復(fù)和物，沉積于皮下、關(guān)節(jié)和腎小球基底膜等處。,3、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）：抗自身變性IgG的抗體（IgM）4、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：individuals produce auto-antibodies to a vast array of t

20、issue antigens, such as DNA, histones, RBCs, platelet, leukocytes. Interaction of these auto-antibodies with their specific antigens produce various symptoms. e.g. hemolytic anemia，vasculitis,Ⅲ型超敏反應(yīng)的特點(diǎn),1. 參與抗體主要為IgG、IgM,

21、2. 中等大小可溶性免疫復(fù)合物在致病上起主要 作用,3. 補(bǔ)體及中性粒細(xì)胞釋放的溶酶體酶是引起組 織損傷的主要原因,4. 病變局部主要是中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥,遲發(fā)型超敏反應(yīng) Delayed type hypersensitivity, DTH）,IV型超敏反應(yīng),由效應(yīng)T細(xì)胞再次接觸相同的抗原后，于24小時(shí)后出現(xiàn)的以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的病理性損傷。,抗原、免疫細(xì)胞,抗 原——病原生物：胞內(nèi)寄生菌（如結(jié)核菌）

22、 病毒 真菌 寄生蟲(chóng) 細(xì)胞抗原：（腫瘤、移植細(xì)胞）,免疫細(xì)胞——,T細(xì)胞：CD4+ Th1 CD8+ Tc,活化的單個(gè)核吞噬細(xì)胞,APC,IV 型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制（一

23、）,局部的APC攝取處理抗原,APC將抗原多肽以MHC-II-多肽復(fù)合物表達(dá)在其表面，提呈給特異性的Th1識(shí)別并被活化。,IV 型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制（二）,活化的Th1釋放細(xì)胞因子——活化血管上皮細(xì)胞，增加粘附分子的表達(dá),,募集MΦ、 更多Th1 進(jìn)入局部浸潤(rùn)，激活的MΦ釋放炎癥因子，血漿滲出，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。,IV 型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制（三）,靶細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞）將抗原肽段-MHC-I復(fù)合物表達(dá)在其表面給Tc識(shí)別。,Tc在

24、殺傷靶細(xì)胞的同時(shí)造成局部組織的損傷,IV 型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制,APC,致敏T細(xì)胞,,CD4+ Th1 釋放細(xì)胞因子 （IL-2，IFN-r，TNF，LT）,,Th、Tc增殖,MΦ活化,血管內(nèi)皮細(xì)胞活化粘附分子表達(dá)增加,MΦ浸潤(rùn),,,,,,,CD8+ Tc釋放穿孔素、細(xì)胞毒素直接殺傷靶細(xì)胞,,TCR-Ag-MHC三元體,協(xié)同刺激分子,,,,,Familiar diseases in clinic of type IV hypersens

25、itivity,infectivity allergy Cell-mediated immune responses to microbes and other foreign antigens may also lead to tissue injury at the sites of infection or antigen exposure.Examples:(1) Intracellular bacteria (

26、mycobacterium tuberculosis) induce strong T cell and macrophage response that results in granulomatous* and fibrosis. These may cause extensive tissue destruction and functional impairment.,(2) CTL responses to viral inf

27、ection can lead to tissue injury by killing infected cells. Even if the virus itself has no cytopathic effects. e.g. viral hepatitis in humans.,2. contact dermatitisA variety of skin diseases that

28、result from topical exposure to chemicals and environmental antigens (e.g. nickel, poison ivy/oak, drugs, cosmetic), are due to DTH reaction, presumably against neoantigens formed by the binding of the chemicals to self

29、proteins. Develops erythema, itching, vesicles, or necrosis of skin within 12-48 hours.,3. Graft rejection,4. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) Infiltrate of lymphocytes and macrophages are found around the

30、 islets of langerhans in the pancreas, with destruction of insulin-producing βcells in the islets and a resultant deficiency in insulin production.5. Multiple sclerosis (MS) An autoimmune diseas

31、e of the central nervous system in which CD4+ T cells of the Th1 subset react against self myelin antigens. The DTH reaction of macrophages around nerves in the brain and spinal cord, destruction of the my

32、elin, abnormalities in nerve conduction, and neurologic deficits,Ⅳ型超敏反應(yīng)引起的皮膚損傷,The characteristic of Type IV hypersensitivity ⒈ Develop slowly，delayed⒉ There is no relative to Ab and coplement.⒊ Tissue damage is

33、 caused by cytotoxion and CK. 4. The character of local inflammation is neutrophils infiltration. ⒌ There is almost no individual difference.,各型超敏反應(yīng)與疾病的關(guān)系,超敏反應(yīng)性疾病常為混合型，但以某型為主。,II型超敏反應(yīng)損傷與IV型超敏反應(yīng)損傷可同時(shí)存在,同一疾病過(guò)程可有幾種

34、類型免疫損傷共同參與,相同變應(yīng)原可通過(guò)不同途徑導(dǎo)致多種類型的超敏反應(yīng),腎小球腎炎,腫瘤細(xì)胞、移植細(xì)胞的損傷,過(guò)敏性哮喘可由Ⅰ、Ⅲ型 超敏反應(yīng)引起,青霉素可致Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反應(yīng),各型超敏反應(yīng)特性比較,,,,IgE肥大細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞,,分 型,I 型速發(fā)型,機(jī) 理,,IgM/IgG 補(bǔ)體 NK 中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞,,II 型 細(xì)胞毒型,,III 型 免疫復(fù)

35、合物型,APC Th1/Tc細(xì)胞 巨噬細(xì)胞,IV 型遲發(fā)型,參加成分,IgG/IgM 補(bǔ)體 血小板 中性粒細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞,,機(jī)體致敏 變應(yīng)原與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合 FcεRI交聯(lián)導(dǎo)致脫顆粒 活性介質(zhì)作用于效應(yīng)器官,抗體與自身

36、抗原靶細(xì)胞結(jié)合 激活補(bǔ)體溶解靶細(xì)胞（CDC） 增加巨噬細(xì)胞等調(diào)理吞噬作用NK通過(guò)ADCC殺傷靶細(xì)胞,中等大小IC沉積血管壁 激活補(bǔ)體， 激活嗜堿性粒、中性粒細(xì)胞 使血管透性增加，溶酶體釋放，血小板凝集形成血栓,APC將抗原提呈給T使之致敏， Th1釋放細(xì)胞因子激活MΦ，后者釋放炎癥介質(zhì)引起炎

37、癥反應(yīng)；Tc直接殺傷靶細(xì)胞,常 見(jiàn) 病 例,過(guò)敏性休克 蕁麻疹 過(guò)敏性哮喘 /花粉癥過(guò)敏性胃腸炎,溶血性貧血 血細(xì)胞減少癥 新生兒溶血 移植物超級(jí)排斥反應(yīng)Graves’ 病,局部Arthus反應(yīng) 血清病 感染后腎小球腎炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,傳染性IV

38、超敏反應(yīng) 接觸性皮炎 移植物排斥反應(yīng),,變應(yīng)原皮膚實(shí)驗(yàn),,變應(yīng)原皮膚試驗(yàn),,,,,,,,,,,,,,,,,,Rh+,,Rh–,再孕,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Rh+,,Rh–,初孕,,胎兒紅細(xì)胞 致敏母親,,新生兒溶血,健康新生兒,,新生兒溶血,母胎Rh血型不符,母胎ABO血型不符,,,Goodpasture’s syndrome,virus (A2 type influenza vir

39、us)、organic solvent,lung tissue damage,,inhale,,autoantibody,glomerule damage,,produce,There have common antigen in alveolus wall and glomerule basement membrane of kidney,cross reaction,,,Horse serum inject to rabbit ma

40、ny times,The injected local place appear inflammatory reaction, skin inflame, bleeding and necrosis,,produce,,Rabbit anti-horse-serum antibady,IC aggradation,,After 4-6 times inject,IC (horse serum-rabbit Ab) formed,,Art

41、hus reaction,Arthus-like reaction,,An injection high dose of a foreign protein (horse serum, penicillin, etc),Inducing fever, symptoms of vasculitis nephritis and arthritis, joint tenderness, urticaria, proteinuria,,7-14

42、 days later,,Antibody for the foreign protein formed,IC,,reaction,Remnant foreign protein,,form,Serum sickness,Serum sickness,,streptococcus infect,Deposit at glomerular base mentmembraneglomerulonephritis,,induce,,anti

43、-streptococcus Ab,IC,,2-3 weeks,Streptococcal Ag-Ab,,form,,Poststreptococcal glomerulonephritis,RF—antibody for auto-denatured-IgG（IgM）,arthrosis synovial membrane,,bind,,Auto-denatured-IgG in circle,chronic inflammatio

44、n of the joint,,form,soluble Ag-Ab complex,,repeatedly deposit,Rheumatoid arthritis,,,tuberculosis,tuberculin test,,①檢驗(yàn)卡介苗的接種效果②衡量免疫應(yīng)答狀態(tài)。,組織中的異物（硅、礦物質(zhì)、真菌、分枝桿菌、寄生蟲(chóng)等）長(zhǎng)期得不到徹底清除，引起巨噬細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞的聚集。結(jié)節(jié)中心的外周有T細(xì)胞圍繞，并伴有一定程度的纖維化。,慢