超敏反應_史霖

1、超敏反應,hypersensitivity,西安交通大學醫(yī)學院免疫學與病原生物學系 史 霖,是指機體對某些抗原初次應答（致敏）后，再次接受相同抗原刺激時，發(fā)生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異性免疫應答。,概念,,變應原,,機 體,B,T,,,漿細胞,致敏T細胞,,抗體,IgE,IgG,IgM,IgA,變應原,,,,反 應,,組織損傷、功能紊亂,超敏反應分型,,參與的Ig類型或免疫活性細胞,IgE

2、,分 型,I 型速發(fā)型超敏反應,IgM、IgG,II 型細胞毒型超敏反應,,,,,,,III 型免疫復合物型超敏反應,體 液 免 疫,細胞免疫,Tc細胞、TDTH細胞,IV 型 遲發(fā)型超敏反應,,速發(fā)型超敏反應 (Immediate hypersensitivity) 變態(tài)反應（Allergy）,I型超敏反應,Carl Prausnits-Giles

3、 1876-1963 P-K試驗,,吸入性變應原花粉塵螨或其排泄物真菌或其孢子動物皮屑或羽毛,藥物青霉素磺胺普魯卡因有機碘化物,食入性變應原,變應原（ Allergen ）,能夠能夠誘導變態(tài)反應的抗原性物質。,昆蟲,IgE型抗體,IgE,特應素質患者血清IgE含量明顯增高,強親細胞性： IgE Fc段能與靶細胞 FcεR結合,變應素（allergins）——IgE,FcεR?,FcεRП（CD23）,位

4、于肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面高親和力受體,傳遞信號，介導I型超敏反應。,與IgE重鏈CH3結合,放大信號,,,信號轉導,表達：B細胞、活化的T細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞 等低親和力受體功能：（1）膜CD23結合IgE/ IgE免疫復合物，降低B的IgE合成（2）sCD23與B細胞的CD21結合可促進IgE合成。,FcεR,肥大細胞,參與I型超敏反應的細胞,嗜鹼性粒細胞,嗜鹼性顆粒,,,嗜酸性粒細胞,預先存在的介質（脫顆粒）,組織

5、胺(histamin) 趨化因子 激肽原酶 蛋白水解酶,,白三烯（Leucotrienes，LTs）,前列腺素（PGD2）,即 刻 \ 早 期 相,晚 期 相,血小板活化因子 （Platelet activaty factor，PAF）,新合成的介質,,These mediators collectively cause increased vascular permeability,

6、vasodilation, bronchial and visceral smooth muscle contraction, increased gland secretion, and local inflammation.,ischemic shock,increased vascular permeability,edema,vasodilation,decreased blood pressure,,,,,bronchia

7、l or throatsmooth muscle contraction,,,wheezing, dyspnea,asphyxiation,increased gland secretion,,local inflammation,,swelling, erythema,systemic,phlegm,I 型超敏反應發(fā)生的機制,儲存的介質新合成介質,,,,變應原初次進入機體,同一變應原再次進入機體,B細胞,sIgE,IgE結合到靶

8、細胞表面,組織胺,趨化因子,緩激肽,,,,小血管擴張毛細血管通透性增加平滑肌收縮,白三烯（LTs）血小板活化因子（PAF）前列腺素（PGD2）,,中性粒/嗜酸性粒細胞浸潤,腺體分泌增加,I 型超敏反應效應階段,全身性（過敏性休克）,呼吸道（哮喘、過敏性鼻炎）,消化道（過敏性腸炎）,皮膚（蕁麻疹）,效應器官,慢性過敏反應 變應原長期反復刺激的結果。病變部位有各種白細胞（尤其是嗜酸性粒細胞和淋巴細胞）浸潤，還

9、伴有深層組織的累積性實質性改變。,IgE介導的炎癥反應有三種類型,急性過敏反應 --- I型超敏反應（速發(fā)型超敏反應） 發(fā)生于接觸變應原幾分鐘之內。變應原在局部組織中激活致敏的肥大細胞，使其迅速脫顆粒，釋放其中貯存的炎癥介質（尤以組織胺為主），造成血管平滑肌擴張和粘膜腺體分泌。,遲發(fā)相過敏反應 發(fā)生于急性過敏反應之后的幾個小時之內。被激活的肥大細胞合成新的炎癥介質（如PGD2，LT等）并釋放于組織中，造

10、成炎癥細胞的繼續(xù)浸潤。,臨床常見的I型超敏反應,,(一) 過敏性休克,1. 藥物過敏性休克,2. 血清過敏性休克,(二) 呼吸道過敏反應,1. 支氣管哮喘,2. 變應性鼻炎,eyelid swelling (edema),(三) 消化道過敏反應e.g. 過敏性腸炎 : nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain,(四) 皮膚過敏反應,1. 蕁麻疹,2. 特應性皮炎,反應特點,

11、1. 發(fā)生快，消退也快,2. IgE 參與,3. 組胺等介質發(fā)揮重要作用,4. 補體不參與，無明顯組織損傷,5. 有明顯的個體差異和遺傳傾向,變應原皮膚試驗,I 型超敏反應防治原則,生物活性介質拮抗藥,組胺受體拮抗劑,,消化道 皮膚 呼吸道,,,,,IgE,,,支氣管痙攣、黏液分泌 、平滑肌收縮,血管擴張水腫,,II型超敏反應,由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織

12、損傷為主的病理性免疫反應。,靶細胞及其表面抗原,改變了的自身抗原,靶細胞表面的抗原,正常存在于血細胞表面的同種異型抗原（血型抗原、HLA）,外源性抗原與正常組織細胞之間具有的共同抗原（異嗜性抗原）,,1. 外來半抗原+自身組織成分或細胞,3. 抗原-抗體復合物吸附于自身組織細胞上,2. 感染或其他因素引起自身組織結構改變,免疫穩(wěn)定功能破壞——產生抗自身組織抗體,參與II型超敏反應的抗體— IgM、IgG,IgG,IgM,親細胞作用

13、,II 型超敏反應發(fā)生的機制,一、補體介導的細胞溶解 （CDC）,二、ADCC效應 —— 破壞靶細胞,三、抗體、補體的調理吞噬—— 破壞靶細胞,正 常,Graves’ 病,腦垂體,II 型超敏反應發(fā)生的機制（二）抗體與抗原靶細胞結合刺激細胞分泌功能亢進（刺激型 ）,臨床常見的II型超敏反應性疾病,1、輸血反應：ABO血型不符,2、新生兒溶血：母子間Rh血型不符,3、自身免疫性溶血性貧血：紅細胞膜表面成分改變,4、藥物過敏性血細胞減

14、少癥：青霉素、磺胺、安替比林、奎尼丁、非那西汀等藥物抗原表位與血細胞膜蛋白或血漿蛋白結合而獲得免疫原性,8、甲狀腺功能亢進：Graves病。產生針對甲狀腺細胞表面甲狀腺刺激素（TSH）受體的自身抗體,5、抗腎小球基底膜腎炎：異嗜抗原,6、Goodpasture’s　syndrome,7、Myasthenia gravis: produce blocking auto-Ab to the AchR,主 要 特 點,1. 抗體主

15、要是IgG和IgM,2. 補體、巨噬細胞、NK細胞參與致病,3. 靶細胞主要是血細胞和某些組織成分,免疫復合物病 （Immune complex disease）,III型超敏反應,由中等大小可溶性免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和血小板、嗜堿性、嗜中性粒細胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷。,外源性——病原微生物、異種血清等,內源性——變性的I

16、gG、SLE的核抗原等,S: sedimentation coefficient,,,III 型超敏反應發(fā)生的機制（一）,IC,,補體,C3a、C5a,嗜堿性粒細胞、肥大細胞脫顆粒,組織胺、激肽原酶,趨化因子,PAF,,,血管,,,,免疫復合物一定條件下滯留沉積于局部組織,激活補體產生的過敏毒素介導嗜堿性粒細胞脫顆粒,,,,,III 型超敏反應發(fā)生的機制（二）,,,,,,,趨化因子 細胞因子,PAF,,,,血小板凝集、破壞,,血栓形成

17、,,,血管炎癥,毛細血管通透性增強、局部組織水腫，IC進一步沉積,中性粒細胞在吞噬沉積的IC時釋放多種酶損傷局部組織,激活的血小板凝集、破壞形成微血栓，使局部組織缺血、出血,免疫復合物沉積后引起的損傷,① 補體的作用,② 中性粒細胞的作用,③ 血小板的作用,MAC造成局部組織損傷；過敏毒素C3a、C5a吸引、活化中性粒細胞，導致滲出性炎癥損傷,釋放溶酶體酶、蛋白水解酶等，造成血管基底膜和鄰近組織損傷,釋放組胺等血管活性胺類物質，加劇

18、局部滲出性反應，并激活凝血過程，形成微血栓，引起局部缺血、出血及壞死。,臨床常見的III 型超敏反應性疾病,1、Arthurs反應：經抗原反復免疫之后, 注射抗原的皮下出現(xiàn)局部紅腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應。,2、 類Arthurs反應：胰島素依賴型糖尿病患者反復注射胰島素。,一、局部免疫復合物病,1、血清?。撼醮未罅孔⑸淇苟舅伛R血清后1-2周出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結腫大、關節(jié)腫痛和蛋白尿等癥狀。使用大劑量青霉素和磺胺類藥物也能出現(xiàn)

19、類似癥狀。,2、鏈球菌感染后腎小球腎炎： A族溶血性鏈球菌感染后2-3周?？贵w與鏈球菌可溶性抗原形成復和物，沉積于腎小球基底膜處。,二、全身性免疫復合物病,自身抗體與可溶性自身抗原形成免疫復和物，沉積于皮下、關節(jié)和腎小球基底膜等處。,3、類風濕性關節(jié)炎（RA）：抗自身變性IgG的抗體（IgM）4、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：individuals produce auto-antibodies to a vast array of t

20、issue antigens, such as DNA, histones, RBCs, platelet, leukocytes. Interaction of these auto-antibodies with their specific antigens produce various symptoms. e.g. hemolytic anemia，vasculitis,Ⅲ型超敏反應的特點,1. 參與抗體主要為IgG、IgM,

21、2. 中等大小可溶性免疫復合物在致病上起主要 作用,3. 補體及中性粒細胞釋放的溶酶體酶是引起組 織損傷的主要原因,4. 病變局部主要是中性粒細胞浸潤為主的炎癥,遲發(fā)型超敏反應 Delayed type hypersensitivity, DTH）,IV型超敏反應,由效應T細胞再次接觸相同的抗原后，于24小時后出現(xiàn)的以單核細胞、淋巴細胞浸潤為主的病理性損傷。,抗原、免疫細胞,抗 原——病原生物：胞內寄生菌（如結核菌）

22、 病毒 真菌 寄生蟲 細胞抗原：（腫瘤、移植細胞）,免疫細胞——,T細胞：CD4+ Th1 CD8+ Tc,活化的單個核吞噬細胞,APC,IV 型超敏反應發(fā)生的機制（一

23、）,局部的APC攝取處理抗原,APC將抗原多肽以MHC-II-多肽復合物表達在其表面，提呈給特異性的Th1識別并被活化。,IV 型超敏反應發(fā)生的機制（二）,活化的Th1釋放細胞因子——活化血管上皮細胞，增加粘附分子的表達,,募集MΦ、 更多Th1 進入局部浸潤，激活的MΦ釋放炎癥因子，血漿滲出，擴大炎癥反應。,IV 型超敏反應發(fā)生的機制（三）,靶細胞（腫瘤細胞、病毒感染細胞）將抗原肽段-MHC-I復合物表達在其表面給Tc識別。,Tc在

24、殺傷靶細胞的同時造成局部組織的損傷,IV 型超敏反應發(fā)生的機制,APC,致敏T細胞,,CD4+ Th1 釋放細胞因子 （IL-2，IFN-r，TNF，LT）,,Th、Tc增殖,MΦ活化,血管內皮細胞活化粘附分子表達增加,MΦ浸潤,,,,,,,CD8+ Tc釋放穿孔素、細胞毒素直接殺傷靶細胞,,TCR-Ag-MHC三元體,協(xié)同刺激分子,,,,,Familiar diseases in clinic of type IV hypersens

25、itivity,infectivity allergy Cell-mediated immune responses to microbes and other foreign antigens may also lead to tissue injury at the sites of infection or antigen exposure.Examples:(1) Intracellular bacteria (

26、mycobacterium tuberculosis) induce strong T cell and macrophage response that results in granulomatous* and fibrosis. These may cause extensive tissue destruction and functional impairment.,(2) CTL responses to viral inf

27、ection can lead to tissue injury by killing infected cells. Even if the virus itself has no cytopathic effects. e.g. viral hepatitis in humans.,2. contact dermatitisA variety of skin diseases that

28、result from topical exposure to chemicals and environmental antigens (e.g. nickel, poison ivy/oak, drugs, cosmetic), are due to DTH reaction, presumably against neoantigens formed by the binding of the chemicals to self

29、proteins. Develops erythema, itching, vesicles, or necrosis of skin within 12-48 hours.,3. Graft rejection,4. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) Infiltrate of lymphocytes and macrophages are found around the

30、 islets of langerhans in the pancreas, with destruction of insulin-producing βcells in the islets and a resultant deficiency in insulin production.5. Multiple sclerosis (MS) An autoimmune diseas

31、e of the central nervous system in which CD4+ T cells of the Th1 subset react against self myelin antigens. The DTH reaction of macrophages around nerves in the brain and spinal cord, destruction of the my

32、elin, abnormalities in nerve conduction, and neurologic deficits,Ⅳ型超敏反應引起的皮膚損傷,The characteristic of Type IV hypersensitivity ⒈ Develop slowly，delayed⒉ There is no relative to Ab and coplement.⒊ Tissue damage is

33、 caused by cytotoxion and CK. 4. The character of local inflammation is neutrophils infiltration. ⒌ There is almost no individual difference.,各型超敏反應與疾病的關系,超敏反應性疾病常為混合型，但以某型為主。,II型超敏反應損傷與IV型超敏反應損傷可同時存在,同一疾病過程可有幾種

34、類型免疫損傷共同參與,相同變應原可通過不同途徑導致多種類型的超敏反應,腎小球腎炎,腫瘤細胞、移植細胞的損傷,過敏性哮喘可由Ⅰ、Ⅲ型 超敏反應引起,青霉素可致Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反應,各型超敏反應特性比較,,,,IgE肥大細胞 嗜堿性粒細胞,,分 型,I 型速發(fā)型,機 理,,IgM/IgG 補體 NK 中性粒細胞巨噬細胞,,II 型 細胞毒型,,III 型 免疫復

35、合物型,APC Th1/Tc細胞 巨噬細胞,IV 型遲發(fā)型,參加成分,IgG/IgM 補體 血小板 中性粒細胞 嗜堿性粒細胞,,機體致敏 變應原與細胞表面的IgE結合 FcεRI交聯(lián)導致脫顆粒 活性介質作用于效應器官,抗體與自身

36、抗原靶細胞結合 激活補體溶解靶細胞（CDC） 增加巨噬細胞等調理吞噬作用NK通過ADCC殺傷靶細胞,中等大小IC沉積血管壁 激活補體， 激活嗜堿性粒、中性粒細胞 使血管透性增加，溶酶體釋放，血小板凝集形成血栓,APC將抗原提呈給T使之致敏， Th1釋放細胞因子激活MΦ，后者釋放炎癥介質引起炎

37、癥反應；Tc直接殺傷靶細胞,常 見 病 例,過敏性休克 蕁麻疹 過敏性哮喘 /花粉癥過敏性胃腸炎,溶血性貧血 血細胞減少癥 新生兒溶血 移植物超級排斥反應Graves’ 病,局部Arthus反應 血清病 感染后腎小球腎炎 類風濕性關節(jié)炎,傳染性IV

38、超敏反應 接觸性皮炎 移植物排斥反應,,變應原皮膚實驗,,變應原皮膚試驗,,,,,,,,,,,,,,,,,,Rh+,,Rh–,再孕,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Rh+,,Rh–,初孕,,胎兒紅細胞 致敏母親,,新生兒溶血,健康新生兒,,新生兒溶血,母胎Rh血型不符,母胎ABO血型不符,,,Goodpasture’s syndrome,virus (A2 type influenza vir

39、us)、organic solvent,lung tissue damage,,inhale,,autoantibody,glomerule damage,,produce,There have common antigen in alveolus wall and glomerule basement membrane of kidney,cross reaction,,,Horse serum inject to rabbit ma

40、ny times,The injected local place appear inflammatory reaction, skin inflame, bleeding and necrosis,,produce,,Rabbit anti-horse-serum antibady,IC aggradation,,After 4-6 times inject,IC (horse serum-rabbit Ab) formed,,Art

41、hus reaction,Arthus-like reaction,,An injection high dose of a foreign protein (horse serum, penicillin, etc),Inducing fever, symptoms of vasculitis nephritis and arthritis, joint tenderness, urticaria, proteinuria,,7-14

42、 days later,,Antibody for the foreign protein formed,IC,,reaction,Remnant foreign protein,,form,Serum sickness,Serum sickness,,streptococcus infect,Deposit at glomerular base mentmembraneglomerulonephritis,,induce,,anti

43、-streptococcus Ab,IC,,2-3 weeks,Streptococcal Ag-Ab,,form,,Poststreptococcal glomerulonephritis,RF—antibody for auto-denatured-IgG（IgM）,arthrosis synovial membrane,,bind,,Auto-denatured-IgG in circle,chronic inflammatio

44、n of the joint,,form,soluble Ag-Ab complex,,repeatedly deposit,Rheumatoid arthritis,,,tuberculosis,tuberculin test,,①檢驗卡介苗的接種效果②衡量免疫應答狀態(tài)。,組織中的異物（硅、礦物質、真菌、分枝桿菌、寄生蟲等）長期得不到徹底清除，引起巨噬細胞和上皮樣細胞的聚集。結節(jié)中心的外周有T細胞圍繞，并伴有一定程度的纖維化。,慢