手性藥物AMg-319的合成工藝研究.pdf

1、AMG-319是安進(jìn)公司（Amgen Inc.）開發(fā)的一種PI3Kδ抑制劑。目前的研究表明，這種藥物具有優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)，而且有很強(qiáng)的選擇性，在人體全血中的IC50僅有16nM。目前，AMG-319的合成路線已有少量報(bào)道，但集中在AMG-319合成路線的探索上，對(duì)于AMG-319的合成工藝研究尚無報(bào)道。一種藥物最后能不能商業(yè)化，還要看此種藥物能不能工業(yè)化生產(chǎn)。一種藥物如果需要工業(yè)化生產(chǎn)，則首先需要研究這種藥物的生產(chǎn)工藝。本文詳細(xì)研究A

2、MG-319已報(bào)道的合成路線，發(fā)現(xiàn)該路線存在以下幾個(gè)問題:1，最終產(chǎn)品的分離使用了MPLC(中壓液相制備色譜);2，一些反應(yīng)的具體反應(yīng)條件不太清楚;3，一些中間體純化步驟較為繁瑣。這些問題都嚴(yán)重影響著AMG-319能否進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)，因此研究好這些內(nèi)容成為本文的重點(diǎn)。
　　本文在詳細(xì)研究AMG-319已報(bào)道的路線上，對(duì)AMG-319的合成路線進(jìn)行小試研究。中間體2-氯-7-氟喹啉-3-甲醛重結(jié)晶后產(chǎn)率較低，只有40％。我們通過平行試

3、驗(yàn)方法，同時(shí)改進(jìn)純化方法使產(chǎn)率達(dá)到68％。在中間體1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙醇合成過程中有副產(chǎn)物的產(chǎn)生，中間體產(chǎn)率為57％。我們通過改變格氏試劑滴加速度，同時(shí)提高格氏試劑的配比，1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙醇的產(chǎn)率為70％。在1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙酮的合成過程中，我們首先使用購買的二氧化錳對(duì)外消旋體1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙醇進(jìn)行氧化，原料未能反應(yīng)完全，產(chǎn)率僅有28％。我們通過使用碳酸錳熱分解制

4、備二氧化錳，氧化外消旋體1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙醇，得到中間體產(chǎn)率68％。在(R)-1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙醇的不對(duì)稱還原中，我們通過降低反應(yīng)溫度，同時(shí)改變不對(duì)稱還原劑的滴加速度，使得產(chǎn)物的產(chǎn)率保持在80％的情況下，ee值達(dá)到99％。在2-((S)-1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙基）異二氫吲哚-1，3-二酮的合成中，產(chǎn)率為60％，我們通過改變反應(yīng)物的配比，產(chǎn)品產(chǎn)率為70％。在2-((S)-1-(7-氟-2-