尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)及白介素基因與不同民族高尿酸血癥及腎功能的差異研究.pdf

1、目的:
　　了解新疆維、哈、漢三個(gè)民族尿酸代謝相關(guān)基因SLC2A9、URAT1、ABCG2及IL-1、IL-8、IL-10、IL-18、IL-18RAP等白介素相關(guān)基因多態(tài)性與高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)和民族異質(zhì)性。探討誘發(fā)高尿酸血癥和影響腎臟功能的遺傳學(xué)機(jī)制關(guān)聯(lián)性，為今后在不同民族人群中采取有效的措施防止高尿酸血癥、痛風(fēng)的發(fā)生及尋找高尿酸血癥誘發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的遺傳標(biāo)志物，為探索尿酸代謝相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制提供理論依據(jù)，同時(shí)也為探索相關(guān)代

2、謝性疾病的預(yù)防及治療提供新思路。
　　方法:
　　在少數(shù)民族居住區(qū)選取20-60歲漢族、維吾爾族、哈薩克族男性2485例作為研究對(duì)象，一般體格檢查及尿酸及腎功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，并使用iMLDR法和Taqman探針?lè)z測(cè)尿酸代謝相關(guān)基因ABCG2、GLUT9、URAT1及白介素相關(guān)基因IL-1β，IL-18，IL-10，IL-8和IL-18RAP等的基因多態(tài)性，并采用叉生分析和廣義多因子降維法(GMDR)分析基因-基因，基因-環(huán)

3、境的高階交互作用。
　　結(jié)果:
　　1.漢維哈三個(gè)民族尿酸與腎功能相關(guān)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性分析
　　本研究發(fā)現(xiàn)維哈漢三個(gè)民族尿酸及腎功相關(guān)指標(biāo)在體重、BMI、腰臀比維吾爾族＞哈薩克族＞漢族，血尿酸(SUA)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)維吾爾族＞漢族＞哈薩克族，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　三個(gè)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)民族肌酐清除率與血尿酸均呈負(fù)相關(guān)，腎功能損傷程度、CREA、BUN及SUA與尿酸均呈正相關(guān)。

4、　　2.漢維哈三個(gè)民族尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因多態(tài)性與高尿酸血癥和腎功能關(guān)系及民族差異性研究
　　SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)突變與高尿酸血癥有關(guān)，維吾爾族不同尿酸水平SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)等位基因頻率分布有差異，哈薩克族和漢族在此基因位點(diǎn)上無(wú)差異性。
　　ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)突變與高尿酸血癥有關(guān)，漢族ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)顯示其基因型頻率在高尿酸組與對(duì)照組間的分布差異具有

5、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，和野生型GG相比，TT、GT基因型具有發(fā)生高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性，攜帶T等位基因人群發(fā)生高尿酸血癥的危險(xiǎn)性是攜帶G等位基因人群的1.687倍。而維吾爾族與哈薩克族高尿酸血癥的發(fā)生與該基因位點(diǎn)無(wú)相關(guān)性。漢族與維吾爾族腎功能損害均與ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)有關(guān)，CKD1與CKD3組基因分布頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　URAT1基因rs3825018位點(diǎn)突變與哈族尿酸水平關(guān)系，漢族和維吾爾族與該基因

6、位點(diǎn)突變無(wú)關(guān)。哈薩克族腎功能損害與URAT1基因rs524023位點(diǎn)突變有關(guān)，CKD1與CKD3組基因分布頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.白介素相關(guān)基因多態(tài)性與高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)和民族異質(zhì)性研究
　　IL-1基因rs16944位點(diǎn)基因型分布三個(gè)民族高尿酸血癥組與正常組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　維吾爾族IL-8基因rs4073位點(diǎn)基因型分布頻率在高尿酸組與對(duì)照組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，攜帶野生型AA基因型的

7、人群患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性是攜帶TT基因型人群的1.61倍，AT基因型則降低高尿酸血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.814);該基因等位基因頻率在高尿酸組與對(duì)照組的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，攜帶A等位基因人群較攜帶T等位基因高尿酸血癥發(fā)病危險(xiǎn)增高1.309倍;漢族和哈薩克族高尿酸血癥的發(fā)生與該位點(diǎn)基因分布頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　維吾爾族IL-18基因rs187238位點(diǎn)基因型分布高尿酸組與對(duì)照組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

8、P=0.023)，攜帶GG基因型或CG基因型人群較攜帶野生型CC基因型人群罹患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性分別增加2.157倍或1.127倍;該基因等位基因頻率在高尿酸組與對(duì)照組間的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)，攜帶C等位基因人群較攜帶G等位基因人群罹患高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)性增加1.287倍，漢族和哈薩克族高尿酸血癥與對(duì)照組基因頻率分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　漢維哈三個(gè)民族IL-10基因rs1800871位點(diǎn)不同基因型與等

9、位基因分布頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　維吾爾族高尿酸血癥組與對(duì)照組IL-18RAP基因rs13015714位點(diǎn)基因型與等位基因頻率分布有差異，攜帶GG基因型或TG基因型人群罹患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性較攜帶野生型TT基因型的人群分別增高1.446倍或1.006倍;攜帶G等位基因人群較攜帶T等位基因人群患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性增加1.237倍。哈薩克族高尿酸血癥患者未檢出GG基因型。漢族和哈薩克族高尿酸血癥發(fā)生于該基因位點(diǎn)差異

10、無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　在IL-18RAP基因rs13015714位點(diǎn)，IL-18基因rs187238位點(diǎn)，IL-10基因rs1800871SNP位點(diǎn)各基因型在漢維哈不同民族分布具有差異性。
　　4.尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)及炎癥相關(guān)的基因與基因，基因與環(huán)境之間的交互作用分析
　　研究發(fā)現(xiàn)漢族URAT1基因rs3825018位點(diǎn)和ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)均發(fā)生突變而URAT1基因rs524023位點(diǎn)未突變?yōu)橐吧蜁r(shí)，患高尿

11、酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性最高;SUA4期，高血壓和肥胖，SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)為雜合子時(shí)，患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性最高。
　　維吾爾族ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)突變型，SUA4期，高血糖和肥胖時(shí)，患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性最高。SUA4期，肥胖時(shí)患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性最高。IL-1基因rs16944位點(diǎn)位點(diǎn)和IL-18基因rs187238位點(diǎn)未發(fā)生突變，IL-8基因rs4073位點(diǎn)和IL-18RAP基因rs13015714位

12、點(diǎn)為雜合子時(shí)，維吾爾族發(fā)生高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性最高。
　　哈薩克族IL-8基因rs4073位點(diǎn)為雜合子，IL-18RAP基因rs13015714位點(diǎn)未發(fā)生突變時(shí)，發(fā)生高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)最高。SUA4期，CKD1組，高血糖時(shí)患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性最高。
　　漢族SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)和URAT1基因rs3825018位點(diǎn)，SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)和URAT1基因rs524023位點(diǎn)有負(fù)交互作用，均未

13、突變時(shí)可能會(huì)增加患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)，ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)和URAT1基因rs3825018位點(diǎn)，ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)和URAT1基因rs524023位點(diǎn)之間有正交互作用，均突變時(shí)可能會(huì)增加高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。URAT1基因rs3825018位點(diǎn)和URAT1基因rs524023位點(diǎn)正交互作用，均表現(xiàn)突變時(shí)可能會(huì)增加患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。漢族IL-18RAP基因rs13015714位點(diǎn)和IL-8基因rs4073位

14、點(diǎn)，IL-18RAP基因rs13015714位點(diǎn)和IL-10基因rs1800871位點(diǎn)，IL-18RAP基因rs13015714位點(diǎn)和IL-1基因rs16944位點(diǎn)，IL-8基因rs4073位點(diǎn)和IL-1基因rs16944位點(diǎn)間有負(fù)交互作用，均未突變時(shí)可能會(huì)增加高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。
　　維吾爾族ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)和URAT1基因rs3825018位點(diǎn)，ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)和URAT1基因rs5240

15、23位點(diǎn)間有負(fù)交互作用，均未突變時(shí)可能會(huì)增加患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。IL-18RAP基因rs13015714位點(diǎn)和IL-18基因rs187238位點(diǎn)間有正交互作用，均表現(xiàn)突變時(shí)可能會(huì)增加高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。IL-18RAP基因rs13015714位點(diǎn)和IL-8基因rs4073位點(diǎn)，IL-10基因rs1800871位點(diǎn)和IL-8基因rs4073位點(diǎn)間有負(fù)交互作用，均未突變時(shí)可能會(huì)增加高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。IL-8基因rs4073位點(diǎn)和IL-1基因r

16、s16944位點(diǎn)有相乘模型的負(fù)交互作用，均未突變時(shí)可能會(huì)增加患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。IL-18RAP基因rs13015714位點(diǎn)和IL-1基因rs16944位點(diǎn)有相乘模型的正交互作用，均突變時(shí)可能會(huì)增加患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。
　　哈薩克族ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)和SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)正交互作用，均突變時(shí)可能會(huì)增加高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)和URAT1基因rs3825018位

17、點(diǎn)，SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)和URAT1基因rs524023位點(diǎn)間有負(fù)交互作用，均未突變時(shí)可能會(huì)增加高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。IL-10基因rs1800871位點(diǎn)和IL-8基因rs4073位點(diǎn)有負(fù)交互作用，均未突變時(shí)可能會(huì)減少高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。
　　結(jié)論:
　　(1)漢維哈三個(gè)民族尿酸水平及高尿酸血癥檢出率具有民族差異性，其中維吾爾族尿酸水平及高尿酸血癥檢出率最高，哈薩克族最低，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)肌酐清除率、CREA、B

18、UN與各民族尿酸密切相關(guān)。
　　(2)ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)TT基因型可能增加漢族尿酸水平和高尿酸血癥有關(guān)，攜帶T等位基因人群發(fā)生高尿酸血癥的危險(xiǎn)性高于攜帶G等位基因人群。ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)TT基因型與維吾爾族和漢族腎功能損害有關(guān)。
　　(3)維吾爾族攜帶IL-18基因rs187238位點(diǎn)CG基因型和GG基因型或IL-8基因rs4073位點(diǎn)TT基因型或IL-18RAP基因13015714位點(diǎn)T

19、G基因型和GG基因型的人群罹患高尿酸血癥的危險(xiǎn)性增加。
　　(4)漢族SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)與URAT1基因rs3825018位點(diǎn)和rs524023位點(diǎn)進(jìn)行交互時(shí)，未發(fā)生基因突變則可能患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性增加，而ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)與URAT1基因rs3825018位點(diǎn)和rs524023位點(diǎn)進(jìn)行交互時(shí)，發(fā)生基因突變則可能患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性增高。維吾爾族ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)與URA

20、T1基因rs3825018位點(diǎn)和rs524023位點(diǎn)進(jìn)行交互時(shí)，未發(fā)生基因突變則可能患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)性降低。哈薩克族SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)與ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)進(jìn)行交互時(shí)，高尿酸血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)可能增高，而SLC2A9基因rs13137343位點(diǎn)與URAT1rs3825018位點(diǎn)和rs524023位點(diǎn)基因進(jìn)行交互時(shí)，基因未發(fā)生突變則可能患高尿酸血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)性增高。漢族IL-18RAP基因1301571

21、4位點(diǎn)與其它白介素基因位點(diǎn)交互時(shí)，高尿酸血癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加。維吾爾族IL-18RAP基因13015714位點(diǎn)和IL-18基因rs187238位點(diǎn)進(jìn)行交互時(shí)，發(fā)生基因突變則可能患高尿酸血癥的患病性風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。IL-18RAP基因13015714位點(diǎn)和IL-8基因rs4073位點(diǎn)，IL-10基因rs1800871位點(diǎn)和IL-8基因rs4073位點(diǎn)進(jìn)行交互時(shí)，發(fā)生基因突變則可能患高尿酸血癥的患病性風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。哈薩克族IL-10基因rs18008