高尿酸血癥的治療

1、強效降酸，安全出擊,,主要內(nèi)容,CKD的危險因素,全國流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn) —高尿酸血癥是CKD的重要危險因素（OR值9.30）,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379(9818): 815-822.,OR,,上海社區(qū)人群CKD的危險因素,NDT（2009）24：2117-2123,首次上海市橫斷面，多階段整群隨機抽樣調(diào)查(2596例) 2006年,上海城

2、市社區(qū)人群CKD患病率11.8%,高尿酸血癥(HUA)的潛在風險,痛風、腎功能損害只是HUA危害的冰山一角,主要內(nèi)容,高尿酸血癥的診治,高尿酸血癥與腎損害,Nephrology(Carlton).2010V15N2:253-8.,高尿酸血癥與腎損害,慢性腎病%,高尿酸血癥與腎損害,Obermayr等觀察了21457例HUA患者結(jié)論：血尿酸>7.0 mg/dl發(fā)生CKD風險，男性增加1.74倍，女性增加3.12倍。血尿酸水平上升

3、2mg/dl，腎功能下降的風險為1.69倍，僅次于蛋白尿和高血壓的影響,Obermayr RP. J Am Soc Nephrol 2008; 19:2407–2413.,,,MAPK 信號轉(zhuǎn)導通路,血管平滑肌細胞的增殖、肥大和管壁炎性細胞浸潤,高尿酸引起腎臟損傷的作用機制,胰島素抵抗,代謝綜合征,增加腎小球旁細胞腎素的表達,炎癥細胞浸潤,血漿腎素,血管緊張素II,管壁增厚，管腔狹窄,COX-2表達和前列腺素生成,系統(tǒng)性高血壓腎小球內(nèi)高

4、壓腎內(nèi)高灌注,◆間質(zhì)纖維化◆腎小球硬化◆腎小管萎縮◆腎內(nèi)動脈硬化,腎小球低灌注球后循環(huán)缺血,腎臟損傷,,,,Kang DH. J Am Soc Nephrol ,2002,13:2888-2897 .Mazzal.Hypertension, 2001, 38:1101-1106 .,尿酸鹽結(jié)晶沉積腎小管間質(zhì),尿 酸,◆氧化應激◆局部RAS激活,◆腎臟血管收縮◆腎小球內(nèi)高壓◆組織缺血缺氧,降尿酸延緩腎病進展,Am J K

5、idney Dis .2006;47:51-59,,主要內(nèi)容,高尿酸血癥的診治,高尿酸血癥與腎損害,高尿酸血癥的治療,非藥物治療和藥物治療,改善生活方式,控制危險因素,藥物治療,降尿酸藥物 其他：氯沙坦、氨氯地平、非諾貝特等 非甾體抗炎藥秋水仙堿腎上腺糖皮質(zhì)激素,,痛風急性期,降血尿酸藥物的分類,降尿酸藥物作用機制比較,苯溴馬隆,2012 ACR 痛風治療指南,,,剝脫性皮炎,,尿酸合成抑制劑——別嘌醇,中國痛風人群H

6、LA-B*5801突變陽性率,臨床應用PCR測序分型法(sequencing-based typing，PCR-SBT)對中國北方漢族1200名痛風患者HLA-B*5801的檢測結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽性率為10.5%，在目前報道的各種族中僅次于韓國。,非布司他（Febuxostat）非嘌呤類抑制尿酸生成藥物口服后1h吸收率達到85%，半衰期8h經(jīng)過肝臟、腎臟雙通道代謝，49%經(jīng)腎臟排泄，45%經(jīng)肝臟代謝，輕中度CKD

7、以及輕中度肝功能不全不需減量可用于對別嘌醇過敏、有腎結(jié)石、eGFR<30ml/min的CKD患者,尿酸合成抑制劑——非布司他,非布司他作用機制,非布司他,(-),(-),(-),(-),降尿酸治療對腎功能的影響,,臨床風濕病雜志，2014，10，CLIN RHEUMATOL[IF:1.696],研究目的,,降尿酸治療能否改善腎臟尿酸排泌功能以及改善腎功能,？,,標本采集和腎臟排泌功能計算,清晨空腹血+24小時尿液標本,基線,,

8、肌酐清除率（Ccr）：CKD-EPI尿酸清除率（Cua） = Uv×Uua/Sua腎小球尿酸濾過負荷（FLua） = Ccr×Sua尿酸排泄分數(shù)（Feua）= (Uua×Scr)/(Sua×Ucr)×100每單位腎小球濾過體積的尿酸排泄率（EuaGF ）= Uua×Scr/Ucr,計算公式,,,抑制尿酸生成,促排,別嘌呤醇 300 mg /d非布司他 40mg/d

9、或 80 mg/d,苯溴馬隆50mg/d,,,,,,,規(guī)律治療>2個月,,開放試驗,研究結(jié)果一 基線痛風患者腎小球尿酸濾過負荷顯著增加，尿酸清除率和排泄分數(shù)明顯低下,,研究結(jié)果二 腎小球尿酸負荷均下降；苯溴馬隆組清除率和排泄分 數(shù)顯著增加；XOI組腎小球功能改善明顯,*P<0.05 EuaGF： 每單位腎小球濾過體積的尿酸排泄率,,,CONFIRMS研究（Ⅲ期）,研究目的：比較非布司他與別嘌醇的療效及安全性，尤其是輕、

10、中度腎損害(Clcr30-89ml/min，占65%)患者,研究方法：納入血尿酸≥8mg/dl(480μmol/L)的2269例痛風患者，隨訪6個月 隨機分為三組： - 非布司他 40mg組 - 非布司他 80mg組 - 別嘌醇組：300mg（輕、中度腎損害病人減量為200mg）,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,比較三組

11、在試驗結(jié)束時血尿酸< 6mg/dl (360μmol/L)的患者比例,CONFIRMS研究結(jié)果（所有患者）,32,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,P>0.05,,P<0.01,對于所有患者，非布司他80mg組降尿酸的達標率顯著優(yōu)于40mg組和別嘌醇組,CONFIRMS研究結(jié)果（CKD患者),33,Becker et al. Arth

12、ritis Research & Therapy 2010, 12:R63,P=0.021,,P<0.01,對于輕中度CKD患者，非布司他40mg組和80mg組降尿酸的達標率均顯著優(yōu)于別嘌醇組，而三組不良反應無統(tǒng)計學差異,研究目的： 評價痛風患者長期服用非布司他降尿酸治療對于腎功能的影響評價指標： 入組患者服用非布司他后，血尿酸和腎功能較基線的變化研究方法： 納入116例患者，平均SUA 9.7

13、mg/dl，eGFR 65.8ml/min 隨訪5年 非布司他80mg/d，在第4-24w可調(diào)整為40~120mg/d，使SUA維持在 3~6 mg/dl,FOCUS 研究,FOCUS研究受試者血尿酸的變化,,,49.7%,（mg/dl）,FOCUS研究受試者腎功能的變化,,受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性,,受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性,生理性,,3<△sUA≤4,4<△sUA≤5,△sUA >

14、6,5<△sUA≤6,△sUA≤3,尿酸酶（uricase） 機理：生物合成的尿酸氧化酶將尿酸進一步氧化為更易溶解的尿囊素等排出體外 重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）：拉布立酶聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase）聚乙二醇化尿酸特異性酶（Pegloticase）：培戈洛酶適用于重度高尿酸血癥、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者,促進尿酸分解藥,降尿酸靶目標,控制目標血尿酸<360μ

15、mol/L(6 mg/dl),有痛風石者血尿酸<300μmol/L(5 mg/dl),2006年歐洲風濕病聯(lián)盟EULAR2012年美國風濕病學會ACR,降尿酸藥應用療程,2006年歐洲風濕病聯(lián)盟EULAR和2012年美國風濕病學會ACR主張：降尿酸治療是連續(xù)、長期的，甚至需終生接受治療必須使血尿酸維持在穩(wěn)定狀態(tài)（< 360μmol/L）,合并癥：高血壓，糖耐量異?；蛱悄虿。咧Y，冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異

16、常,高尿酸血癥治療流程圖—強調(diào)分層治療,心血管疾病合并無癥狀高尿酸血癥診治建議(第二版）,300umol/L,360umol/L,420umol/L,480umol/L,540umol/L,,,,,有心血管危險因素或心血管疾病或代謝性疾病，開始治療,所有對象開始治療,初級治療目標,最終治療目標,有痛風，開始治療,,無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識，心腦血管病防治 2010年第10卷4期,小 結(jié),高尿酸血癥是CKD