高尿酸血癥和腎臟

1、,高尿酸血癥和腎臟 胡崗,痛風歷史,“王者之疾” “帝王病” “富貴病”-----病中之王 古代羅馬、西班牙、法國、英國多位國王患病 名人：富蘭克林 達.芬奇 伽利略,痛風歷史,公元前2640年，埃及人發(fā)現有痛風導致大拇趾關節(jié)病變 醫(yī)學之父-希波克拉底：痛風為“不能步行的病”，并指出痛風是富者的關節(jié)炎,痛風概述,痛風是一種尿酸鹽沉積所致的

2、晶體相關性關節(jié)病，與高尿酸血癥直接相關，屬于代謝性風濕病范疇。 痛風特指急性特征性關節(jié)炎和慢性痛風石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現關節(jié)破壞、腎功能受損，也常伴發(fā)肥胖、高脂血癥、高血壓、2型糖尿病以及心血管疾病。,嘌呤代謝和尿酸合成途徑圖,1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）合成酶 （PRS）↑ 次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）↓磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶（APRT）活性↓ 黃嘌呤氧化酶↑,,血液中UA（P

3、H7.4，37℃）溶解度為381µmol/l (6.4mg/dl),大于此值而呈飽和狀態(tài) 影響UA溶解度的因素：濃度、雌激素、溫度、H+濃度正常血尿酸濃度 男性150~420 umol／L(2.5 ~7 mg/dl) 女性100~360 umol／L(1.7 ~6 mg/dl),血尿酸濃度,血尿酸變化情況,新生兒出生后24h內血中尿酸鹽濃度上升，約3天后達穩(wěn)態(tài)且一直持續(xù)至青春期青春期以前

4、的男子平均值約3.3mg/dl青春期后，男性血尿酸值增加較女性快，然后維持高峰恒態(tài)，其值約5.2mg/dl，至中年后，血尿酸值逐漸增高青春期后，女性血尿酸值上升不明顯，于更年期后迅速上升達到與男性相似的水平這可能與雌激素的代謝有關,Annals of Internal Medicine 131(1): 8, 1999,男女血尿酸基線水平與年齡的關系,高尿酸血癥,由遺傳性或獲得性病因所致嘌呤代謝障礙尿酸生成過多或排泄減少，導

5、致血尿酸濃度增高男性 > 420 umol／L (7mg/dl)女性 > 360 umol／L (6mg/dl),高尿酸血癥多見臺灣島資料男性 26.1%女性 17.0%漢族 22.0% 其中痛風發(fā)生率為2.9%山地民族 62.3% 其中痛風發(fā)生率為5.3%金門資料男性 25.8%女性 15.0%,高尿酸血癥流行

6、病情況,上海資料(1996.11~1997.3)男性(?420?mol/L or 7mg/dl) 14.2 %女性(?360?mol/L or 6mg/dl) 7. 1%南京資料(2002.12~2003.3)男性 17.6% 其中痛風1.98%女性 9.3% 其中痛風0.72%,杜蕙等：中華風濕病學雜志 1998；2（2）;邵繼紅等,疾病控制雜志 2003;7(4),截止2004年，估計我國

7、高尿酸血癥1.2億，痛風患者7500萬（中國疾病與健康調查中心分析報告） 美國痛風患者830萬，患病率3.9%,高尿酸血癥流行病情況,中國的尿酸流行病學研究,年代　 樣本　　 年齡范圍　 SUA均值 高尿酸血癥患病率 1980 502　　 20~60　 Ｍ: 4.4 ±1.0 1.4%

8、 F : 3.4 ±0.9 1.3%1987-1988 3520 40~58　 Ｍ: 5.8 ±? ? F : 4.7 ±?

9、 ? 1997 1017 15以上　 Ｍ: 5.7 ±1.3 14.2% F : 4.4 ±1.1 7.1% 1999 　 810　 25~64　 Ｍ: 5.9 ±

10、1.7 17.7% F : 4.6 ±1.4 10.8%,,,,高尿酸血癥與年齡北京地區(qū)人群1999年危險因素抽樣調查結果（年齡：25~64歲）,患病率（%）,年齡,高尿酸血癥的危害,血 尿 酸 升 高,沉積于關節(jié),沉積于腎臟,

11、刺激血管壁,損傷胰腺B細胞,痛風性關節(jié)炎,痛風性腎病尿酸結石,動脈粥樣硬化,誘發(fā)或加重糖尿病,關節(jié)變形,尿 毒 癥,加重冠心病高血壓,,,,,,,,,,,,高尿酸誘發(fā)高血壓,高尿酸血癥時，腎單位近段小管重吸收鈉增加高尿酸水平可增強腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性高尿酸水平降低NO系統(tǒng)的表達降低尿酸水平可抑制高血壓進展,Mazzali M, et al. Hypertension 2001,高尿酸增強血小板聚集力和活性 高尿酸誘發(fā)

12、高血壓 高尿酸對血管內皮的影響 尿酸在腎臟沉積，導致腎小管間質損傷,高尿酸血癥是心血管腎臟病變的促發(fā)因素,高尿酸血癥對血管內皮的影響,導致血管內皮局部炎癥反應 尿酸鹽結晶沉積在血管內皮，刺激中性粒細胞和巨噬細胞，活化血小板及其凝集級聯反應，同時趨化炎癥介質，通過經典途徑和替代途徑激活補體，引發(fā)局部的炎癥反應,高尿酸血癥與腎臟關系密切,發(fā)病機制密切相關對腎臟影響大,尿酸的體內轉運,尿酸的腎臟排泄,高尿酸血癥原因分析,尿酸生成

13、過多——10% 特發(fā)性；遺傳性酶缺陷；藥物；溶血；骨髓增生性疾??； 橫紋肌溶解；劇烈運動；高嘌呤飲食；飲酒等尿酸排出減少——70% 原發(fā)性（不明原因的分子缺陷導致腎臟排UA↓）； 腎功不全；代謝綜合征（肥胖）；乳酸中毒；甲亢/減 藥物混合因素——20%,影響腎臟對尿酸排泄的因素,水、鈉平衡狀態(tài)血容量不足?UA重吸收? ?SUA ?血容量擴張? UA重吸收? ? SUA?代謝產物如乳酸、酮體藥物如阿司匹

14、林、丙磺舒、吡嗪酰胺、利尿劑等其它如乙醇、腎臟疾病、尿pH值、尿量、腎臟血流量、尿酸合成量、高血糖等,藥物與高尿酸血癥的關系,降壓藥：硝苯地平、普萘洛爾、ACEI、壽比山利尿劑：呋塞米、利尿酸、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶降血糖藥：磺脲類、雙胍類、胰島素維生素：維生素B1、煙酸類、葉酸、維生素B12、維 生素C抗排斥藥：環(huán)孢素、MMF抗結核藥：吡嗪酰胺、乙胺丁醇阿司匹林,高尿酸相關腎損害,尿酸性腎病,尿酸性腎病臨床表現,

15、急性尿酸性腎病短期內出現血UA濃度迅速增高，尿中有結晶、血尿、白細胞尿，最終出現少尿、無尿，急性腎衰竭，死亡慢性尿酸性腎病早期表現為輕到中度蛋白尿，有或無鏡下血尿，血尿酸增高 腎功能正常時,尿中尿酸排出量增多,腎功能衰竭時排出量減少 早期腎功能變化僅為濃縮功能減退，出現夜尿增多；以后逐漸影響腎小球濾過功能，血肌酐升高 痛風患者，約90%有腎功能不全,高尿酸相關腎損害,尿酸性腎病尿路結石 梗阻性腎病,尿路結石

16、臨床表現,20％～25％高尿酸血癥并發(fā)多數患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀,高尿酸相關腎損害,尿酸性腎病尿路結石 梗阻性腎病藥物相關性腎病 急性間質性腎炎 慢性間質性腎炎 鎮(zhèn)痛劑腎病 等通過影響血壓和血糖等導致腎損傷,當前大量研究提示血尿酸水平升高是慢性腎臟病發(fā)生和進展的重要因素之一 --動物研究 -

17、-臨床研究,痛風的影像學診斷,1.雙能 CT（DECT）（利用不同物質在不同能量下X線衰減值不同的原理，通過計算機將不同組織用不同顏色標記出來，使不同的組織呈現出不同的顏色，使軀體組織區(qū)分定性） 2.超聲（US）,痛風的診斷,2014年新的痛風分類標準（ACR） 1.臨床表現（受累關節(jié)、癥狀特征數目、發(fā)病病程、痛風石） 2.實驗室指標（血清尿酸） 3.影像學（超聲或雙能CT、X線示痛風侵襲表現）.

18、 總分大于等于8分可診斷痛風,痛風的診斷,,高尿酸血癥的治療,1.非藥物治療 2.藥物治療,高尿酸血癥的治療-非藥物治療,避免過勞避免關節(jié)受傷避免受涼戒煙多飲水 2000ml/d以上減肥限制高嘌呤食物攝入-傳統(tǒng)痛風飲食治療,飲食治療,限制高嘌呤食物攝入-傳統(tǒng)痛風飲食治療 碳水化合物↑→代謝綜合征、蛋白質不足 依從性？當前不提倡嚴格嘌呤限制病人難以接受

19、血尿酸降低程度有限 不超過15%~20%,飲食治療,含糖飲料和果汁引起痛風的風險與啤酒相當動物嘌呤與植物嘌呤對痛風的影響不同 --豆制品不同的肉類對痛風的影響不同選擇果糖含量較低的新鮮水果注意不僅控制飲食種類，還需注意熱量的控制,推薦：地中海飲食,服用堿性藥物，避免尿酸鹽沉積尿pH由5?6.5，尿酸溶解度可?10倍不宜使尿pH>6.5，因此時鈣鹽溶解度下降，易形成結石方 法晚上口服乙酰唑胺

20、250mg碳酸氫鈉口服 3~6g/d枸櫞酸鈉 枸櫞酸70g+枸櫞酸鈉49g 溶于500ml水，50～100ml/次 tid避免長期應用利尿藥等影響腎臟排泄尿酸的藥物,痛風急性期治療,NSAIDs COX-2抑制劑 依托考昔秋水仙堿糖皮質激素生物制劑,,降尿酸治療,抑制尿酸合成-黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌醇、非布司他)促進尿酸排泄-丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆、非諾貝特、

21、 氯沙坦尿酸酶,抑制尿酸合成藥物主要應用別嘌醇適應征：尿酸合成過多者，或不能應用促尿酸排泄藥者用法：0.1~0.3g tid可與促尿酸排泄藥物合用腎功能不全患者應進行藥物劑量調整 GFR 15ml/min 50mg/d GFR 20～40ml/min 100mg/d GFR 40～60ml/min 200mg/d GF

22、R 60～80ml/min 300mg/d,別嘌醇,【功效主治】 原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血癥； 反復發(fā)作或慢性痛風患者； 痛風石； 尿酸性腎結石和／或尿酸性腎病； 有腎功能不全的高尿酸血癥。 【化學成分】 本品主要成分為別嘌醇，其化學名為1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4醇。,別嘌醇,【藥理作用】 本品是抑制尿酸合成的藥物。別嘌醇及其代謝產物氧嘌呤醇均能抑制黃

23、嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成結晶沉積在關節(jié)及其他組織內，也有助于痛風病人組織內的尿酸結晶重新溶解。別嘌醇亦通過對次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核酸轉換酶的作用抑制體內新的嘌呤的合成。 本品口服后24小時血尿酸濃度就開始下降，而在2～4周時下降最為明顯。,別嘌醇,【不良反應】 胃腸道反應：可能會引起消化功能失調，如上腹痛、惡心、腹瀉，很少因此而停

24、藥，飯后用藥可減輕或避免消化系統(tǒng)的副作用。皮疹：一般為丘疹樣紅斑、濕疹或癢疹。如皮疹廣泛而持久，經對癥處理無效并有加重趨勢時必須停藥。罕見有白細胞減少，血小板減少，貧血，骨髓抑制，主要發(fā)生在腎功能不全病人中，如發(fā)生此類不良反應，均應考慮停藥。其他有脫發(fā)、發(fā)熱、淋巴結腫大、肝毒性、間質性腎炎及過敏性血管炎等。 上述不良反應一般在停藥后,別嘌醇,【禁忌癥】 對本品過敏、嚴重肝腎功能不全和明顯血細胞低下者禁用

25、。,別嘌醇,【用法用量】  成人常用量：初始劑量一次50mg，一日1～2次，每周可遞增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服。每2周測血和尿尿酸水平，如已達正常水平，則不再增量，如仍高可再遞增。但一日最大量不得大于600mg。治療繼發(fā)性高尿酸血癥常用量：6歲以內每次50mg，一日1～3次；6～10歲，一次100mg，一日1～3次。劑量可酌情調整。,別嘌醇,【注意事項】 本品不能控制痛風性關節(jié)炎的急

26、性炎癥癥狀，不能作為抗炎藥使用。因為本品促使尿酸結晶重新溶解時可再次誘發(fā)并加重關節(jié)炎急性期癥狀。本品必須在痛風性關節(jié)炎的急性炎癥癥狀消失后（一般在發(fā)作后兩周左右）方開始應用。服藥期間應多飲水，并使尿液呈中性或堿性以利尿酸排泄。本品用于血尿酸和24小時尿尿酸過多、或有痛風石、或有泌尿系統(tǒng)結石以及不宜用促尿酸排除藥者。與排尿酸藥合用可加強療效，不宜與鐵劑同服。,別嘌醇,超敏反應與白細胞抗原HLA-B'5801基因密切相關

27、 中國漢族、泰國基因陽性率6-10%，朝鮮族12%，白人2% 最嚴重剝脫性皮炎，死亡率20-25% 使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應的危險因素,別嘌醇,初始劑量必須不超過100 mg/d，中重度CKD，初始劑量應小于50mg/d，然后逐漸增加劑量別嘌醇的維持劑量可以超過300mg/d，包括CKD患者對高危人群(漢人、泰國人、CKD3期以上的韓國人)進行快速PCR篩查HL

28、A-B'5801基因,標準的別嘌呤醇脫敏方案,促進尿酸排泄藥物丙磺舒 苯磺唑酮苯溴馬隆注意點：Ccr<20ml/min時無效用藥期間需多飲水，尿量保持在2～3L/d,促進尿酸排泄藥物,氯沙坦和非諾貝特：降低血尿酸15%-30%阿托伐他?。航档脱蛩?.4%-8.2%,,急性痛風性腎病的治療積極治療原發(fā)病，糾正誘發(fā)尿酸急劇增高因素大劑量別嘌醇 600～800mg/d增加尿量、堿化尿液，使

29、尿pH接近6.5 應用甘露醇利尿 靜脈滴注碳酸氫鈉對不能應用別嘌醇者可應用尿酸酶氧化酶 目的：使尿酸分解為尿囊素 方法：1000u/d 靜脈或肌肉注射對于持續(xù)無尿型急性腎衰竭者可選擇透析治療,尿酸達標目標值,目標值要求至少<6 mg/dl癥狀長期不緩解或有痛風石，目標值通常在<5 mg/dl,何時開始降尿酸治療,急性關節(jié)炎癥狀緩解后2周開始降尿酸治療在有效的抗炎治療開始后開始降尿酸治療,,預防痛

30、風復發(fā)治療,首選秋水仙堿 0.5mg， qd 或 bid 小劑量NSAIDs ，并合用質子泵抑制劑 上述藥物無效時，可以采用小劑量糖皮質激素，潑尼松≦10mg/d,預防痛風復發(fā)治療,療程 持續(xù)用藥至血尿酸達標后 3 個月（無痛風石者） 或 6 個月（有痛風石者）,2014 痛風診斷與管理的多國證據推薦意見,2014國外指南,,痛風診斷與管理十條推薦

31、建議,為確定診斷痛風，應對尿酸鈉結晶進行鑒別；當無法鑒別時，若患者存在典型臨床表現（如足痛風、痛風石、對秋水仙堿治療反應快）和（或）特征性影像學發(fā)現時，也可支待痛風的診斷對于痛風和（或）高尿酸血癥患者，推薦檢測其腎功能和評估其心血管危險因素根據合并癥情況及不良反應風險，使用低劑量秋水仙堿（最大劑量為2mg/d）、非類固醇類抗炎藥（NSAID）和（或）糖皮質激素（關節(jié)內、口服或肌注）治療急性痛風建議患者采取健康的生活方式，包括減肥、

32、規(guī)律鍛煉、戒煙、避免大量飲酒和含糖飲料別嘌醇應為一線降尿酸治療藥物；當無法使用別嘌醇時的替代方案有促尿酸排泄藥物（如苯溴馬隆、丙磺舒）或非布司他；僅當患者存在嚴重痛風且其他藥物治療失敗或存在使用禁忌時，可考慮使用尿酸酶單藥治療。降尿酸治療（尿酸酶除外）應從低劑量開始并逐漸加量，以達到血清尿酸靶目標。,痛風診斷與管理十條推薦建議,在使用降尿酸藥物治療時，須對患者進行有關痛風復發(fā)風險和管理的教育；可考慮使用秋水仙堿（最大劑量為1.2mg/

33、d）預防復發(fā)，若存在使用禁忌或不耐受，可考慮使用NSAID或低劑量糖皮質激素。預防治療時長根據患者個人情況而定。對存在輕中度腎損傷的患者，可在嚴密監(jiān)測下使用別嘌醇，以低劑量（50~100mg）起始逐漸增加劑量，以使血清尿酸達到靶目標；非布司他和苯溴馬隆可作為替代治療藥物且無須劑量調整。治療的靶目標是血清尿酸低于360mmol/lL(6mg/L)、無痛風發(fā)作和痛風石溶解；監(jiān)測血清尿酸水平、痛風發(fā)作次數和痛風石大小。應通過持續(xù)降低血清

34、尿酸水平[最好低于300mmol/L(5mg/L)]治療痛風石；僅在特定病例中（如神經受壓、感染等）可施行手術治療。對無癥狀高尿酸血癥，不推薦進行藥物治療以預防痛風關節(jié)炎、腎病或心血管事件。,國內專家解讀,推薦選擇別嘌呤醇或非布索坦（非布司他）這兩種黃嘌呤氧化酶抑制劑作為降尿酸治療的一線藥物。任何痛風患者接受別嘌呤醇治療時，起始劑量均不應＞ 100 mg/d，對于合并慢性腎臟病4 期或腎功能更差的患者起始劑量則不應＞ 50 mg/d