高尿酸血癥與痛風(fēng)的危害

1、高尿酸血癥與痛風(fēng)的危害,河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院郭惠芳,一種特殊的疾病,普通人群年輕化患病率高異質(zhì)性,高貴與權(quán)力的象征大人物病上層社會(huì)追求的標(biāo)識(shí)帝王將相病,主要內(nèi)容,關(guān)節(jié)損害關(guān)節(jié)外損害,主要內(nèi)容,關(guān)節(jié)損害關(guān)節(jié)外損害,晶體性關(guān)節(jié)?。ㄑ祝ヽrystal related arthropathy,一組由一種以上的晶體沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)或關(guān)節(jié)周圍組織，導(dǎo)致以局部炎癥損害為主要表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病。痛風(fēng)最具有代表性,關(guān)節(jié)損害,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)

2、炎慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,沉積于關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織,痛風(fēng)的急性發(fā)作,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,9,,痛,急性炎癥反應(yīng)機(jī)制,NLRP1AIM2IPAF,,10,起病急大多數(shù)在午夜突然發(fā)作下肢體遠(yuǎn)端單一關(guān)節(jié)（MTPJ1）， 其他：足背、膝、腕、掌指關(guān)節(jié)紅、腫、熱、劇痛和功能障礙， 拒摸，如刀割狀，大多24 h內(nèi)達(dá)到高峰。2-3天或多到幾周自行緩解，反復(fù)性可有低熱，血白細(xì)胞增高，血沉增秋水仙堿有效，關(guān)節(jié)炎可以迅

3、速緩解初次發(fā)作常呈自限性急性期過(guò)后，受累關(guān)節(jié)局部皮膚出現(xiàn)脫屑和瘙癢。,急性期關(guān)節(jié)炎特點(diǎn),11,急性發(fā)作誘因,受寒、飲酒、高嘌呤飲食、 果汁、含糖飲料等等血尿酸鹽值急劇波動(dòng),12,平均10年左右進(jìn)入慢性期， 也有少數(shù)病例，沒(méi)有急性發(fā)作呈潛行慢性病變。痛風(fēng)石好發(fā)于耳輪，其次手指，足趾等關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)骨質(zhì)損破壞、僵硬畸形、運(yùn)動(dòng)受限。,慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,慢性炎癥反應(yīng)機(jī)制,“痛風(fēng)石”形成：尿酸鹽結(jié)晶沉積于軟組織引起

4、 慢性炎癥及纖維組織增生，又名“痛風(fēng)結(jié)節(jié)” 尿酸鹽引起骨溶解 局部炎癥反應(yīng),*Multifarious Articles,HUA,糖尿病,代謝綜合征,高血壓,腎臟損害,腦卒中,冠心病,心肌梗死,,,,,,,,,HUA與多個(gè)疾病密切相關(guān),痛風(fēng)/高尿酸血癥和合并癥,Am J Med 2012; 125:679–687,主要內(nèi)容,關(guān)節(jié)損害關(guān)節(jié)外損害,關(guān)節(jié)外損害,高尿酸血癥與腎損害高尿酸血癥與心腦血管病高尿酸血癥與糖尿病高尿酸血

5、癥與代謝綜合征,關(guān)節(jié)外損害,高尿酸血癥與腎損害高尿酸血癥與心腦血管病高尿酸血癥與糖尿病高尿酸血癥與代謝綜合征,20,尿酸鹽沉積在腎組織引起慢性進(jìn)行性間質(zhì)性腎炎，可導(dǎo)致腎小管萎縮、變性、纖維化及硬化。這種病理改變?cè)谀I髓質(zhì)和錐體部尤為明顯，此稱之為痛風(fēng)性腎病，又稱尿酸鹽腎病。,痛風(fēng)性腎病,21,尸檢證實(shí)，90-100%痛風(fēng)患者有腎損害。特征性組織學(xué)表現(xiàn)：腎間質(zhì)內(nèi)有尿酸鹽（尿酸鈉）結(jié)晶沉著。表現(xiàn)為小的白色針狀物沉積。其周圍有白細(xì)胞和巨

6、噬細(xì)胞浸潤(rùn)。（注：病理標(biāo)本用無(wú)水乙醇脫水固定）。,痛風(fēng)性腎病病理,痛風(fēng)性腎損害,尿尿酸>6.5mmol/d（1100mg/d）時(shí)尿酸結(jié)石的發(fā)生率可達(dá)50%血尿酸>770umol/l（13mg/dl）時(shí)尿酸結(jié)石的發(fā)生率可達(dá)50%,痛風(fēng)性腎病,約占35％～40％腎結(jié)石，發(fā)生率較正常人高200倍緩慢進(jìn)展，尿蛋白量增加，晚期可有大量蛋白尿；10～20年才發(fā)展為氮質(zhì)血癥，甚至尿毒癥約有17%～25%的痛風(fēng)患者死于腎功能衰竭,高

7、尿酸血癥與ESRD發(fā)生關(guān)系密切,高尿酸血癥是CKD的重要危險(xiǎn)因素,,全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn) —高尿酸血癥是CKD的重要危險(xiǎn)因素（OR值9.30）,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. lancet, 2012, 379(9818): 815-822,高尿酸血癥對(duì)LN患者腎臟存活的影響,LN患者HUA患病率高達(dá)50% 伴有HUA的LN者高血壓、貧血、TG升高更嚴(yán)重、 尿蛋白及尿紅細(xì)胞、腎

8、功能、疾病活動(dòng)度更嚴(yán)重， 更易出現(xiàn)ACL陽(yáng)性，腎臟病理?yè)p害更嚴(yán)重 腎小管萎縮是伴高尿酸血癥LN患者腎臟預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,高尿酸血癥對(duì)LN患者腎臟存活的影響,1996年~2011年中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診為L(zhǎng)N的患者（n=1466）回顧性研究，分為高尿酸學(xué)組（n=649）和非高尿酸組（n=648）,關(guān)節(jié)外損害,高尿酸血癥與腎損害高尿酸血癥與心腦血管病高尿酸血癥與糖尿病高尿酸血癥與代謝綜合征,HUA與高血壓病,結(jié)論：與尿酸水

9、平正常的人群比較， 無(wú)糖耐量異常和代謝綜合征的伴HUA的 血壓正常人群，其高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加80%,Hypemricemia and incidence of hypertension among men without mentabolic syndrome. Hypertension，2007，49(2):298-303.,HUA與高血壓病,青少年新發(fā)高血壓研究： 89%原發(fā)性高血壓和30%繼發(fā)性高

10、血壓 其尿酸水平 >327.3 μmol/L，而對(duì)照組和白大衣高血壓組中尿酸水平正常。 對(duì)患有原發(fā)性高血壓的青少年只應(yīng)用別嘌呤醇治療發(fā)現(xiàn)，在降低尿酸水平的同時(shí)血壓會(huì)下降,Serum uric acid acid, a risk factor and a target for treatment. J Am Soc Nephrol, 2006 , 17 (4 Suppl2): s69-72. Effect of

11、 allopurinol on blood pressureof adolescents with newly diayosed essential hypertension; a randomized trial.JAMA,2008,300(8) :924-932.,HUA與高血壓病,國(guó)內(nèi)外資料：成年人血清尿酸與高血壓的相關(guān)性不強(qiáng)，這些結(jié)論提示具有更重要的意義。尿酸和高血壓的相關(guān)度隨著患者年齡及高血壓病程的增加而降低提示尿酸水平的

12、變化在青年和早期高血壓之間具有更重要的意義尿酸的升高對(duì)高血壓的發(fā)生而不是高血壓的維持更重要,HUA 高血壓病,高血壓導(dǎo)致腎臟微循環(huán)障礙，尿酸排泄減少若高血壓患者長(zhǎng)期大量使用利尿藥可抑制腎小管分泌尿酸導(dǎo)致血尿酸水平升高尿酸結(jié)晶激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、尿酸促進(jìn)近端腎小管重吸收鈉尿酸促進(jìn)血管壁的氧化應(yīng)激有關(guān),,血尿酸水平越高，心血管危險(xiǎn)越大,,,血尿酸與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度正相關(guān),Med Princ Pract 20

13、12;21:115–119,CSX :心臟X綜合征 CIMT：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,CSX CIMT,CSX CIMT,4項(xiàng)大規(guī)模前瞻性臨床研究: MRFIT研究、PIUMA研究、Rotterdam隊(duì)列研究和美國(guó)worksite研究， 血尿酸水平是急性心肌梗死、腦卒中和所有心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血尿酸升高86μmol/L，預(yù)測(cè)心血管事件的能力高于CHOL-c升高1.078 mmol/L和血壓升高21.3m

14、mHg,,Chinese Medical Journal 2014;127(6):1039-1045,血尿酸影響冠狀動(dòng)脈阻塞性冠心病患者生存率,HUA與心力衰竭,HUA 是心衰的新的、獨(dú)立的危險(xiǎn)因子,HUA與心力衰竭,具有較高心血管危險(xiǎn)因素患者，慢性心衰失代償及利尿劑的使用均與HUA患病概率的增加獨(dú)立相關(guān)校正多種已知的影響心衰預(yù)后的危險(xiǎn)因素后，高尿酸是全因死亡和心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,心力衰竭 HUA,HF 時(shí)腎缺血、

15、腎功能下降、尿酸排泄減少HF 時(shí)可能存在：體內(nèi)黃嘌呤氧化酶活性上調(diào)，心肌細(xì)胞合成尿酸增加，導(dǎo)致血尿酸水平升高,,HUA與大血管病變,HUA是高血壓患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,降尿酸治療減少心血管病和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn),尿酸誘發(fā)心血管疾病的機(jī)制,尿酸鹽結(jié)晶沉積于動(dòng)脈壁，可直接損傷內(nèi)膜，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，引起動(dòng)脈硬化。 通過(guò)損傷血管內(nèi)皮功能、 刺激氧化應(yīng)激反應(yīng)、 促進(jìn)血小板黏附和改變血流變學(xué)等作用機(jī)制引起高血壓等心血管疾病血尿酸

16、增加血管內(nèi)趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，增強(qiáng)CRP表達(dá)。,關(guān)節(jié)外損害,高尿酸血癥與腎損害高尿酸血癥與心腦血管病高尿酸血癥與糖尿病高尿酸血癥與代謝綜合征,HUA增加DM風(fēng)險(xiǎn),Am J Cardiol, 2002 ,89 :12-17.,2951例 HUA時(shí)間：6-7年基線UA水平>398umol/L，遠(yuǎn)期糖耐量異常和2型DM發(fā)病危險(xiǎn)比<280umol/L者增加了78%,尿酸誘發(fā)胰島素抵抗和

17、糖尿病的機(jī)制,,,Diabetes. 2013,62(10):3307-15,胰島素抵抗,關(guān)節(jié)外損害,高尿酸血癥與腎損害高尿酸血癥與心腦血管病高尿酸血癥與糖尿病高尿酸血癥與代謝綜合征,HUA與代謝綜合征,代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)是高胰島素血癥和胰島素抵抗代謝綜合征患者中70%同時(shí)合并HUA有學(xué)者提出將 HUA 納入代謝綜合征范疇,HUA與代謝綜合征,HUA與代謝綜合征（MS ）發(fā)生率正相關(guān),美國(guó)第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)

18、查(1988-1994)（8669例年齡在20歲以上的人群）,HUA與MS相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性,,,,,,,T2DM,Metab Syndr Relat Disord. 2013 , 11(3): 157–162.,我國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)的數(shù)據(jù)庫(kù)資料,男性SUA每增加1mg / dL，BMI增加 0.279 kg/m2、TC增加2.438 mg/dL、TG增加10.358 mg/dL女性SUA每增加1 mg/dL，BMI增加 0.168

19、kg/m2 、甘油三酯增加3.708 mg/dL無(wú)論男女，HUA與肥胖和高甘油三酯血癥呈強(qiáng)烈正相關(guān),Med Sci Monit. 2015; 21: 2707–2717,降尿酸治療降低MS風(fēng)險(xiǎn)（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）,Am J Physiol Renal Physiol.2006; 290: F625–F631.,根據(jù)Nakagawa等人的一項(xiàng)果糖誘導(dǎo)代謝綜合征的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，降尿酸治療提高胰島素敏感性，改善代謝綜合征的其他癥狀如高血壓、肥胖以及

20、高血糖等。,小結(jié),HUA引起急慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病只是臨床表象；HUA是CKD的高危因素，影響LN患者預(yù)后HUA是心血管病、糖尿病、代謝綜合癥的預(yù)測(cè)因素,HUA合并心血管病的治療,由于缺乏大量的RCT研究以及前瞻性研究證實(shí)治療無(wú)癥狀HUA可以減少心血管病及痛風(fēng)發(fā)作。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于無(wú)癥狀HUA 是否需要藥物治療尚未形成共識(shí),HUA合并心血管病的治療,生活方式的干預(yù)：健康飲食、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)、控制體重 避免應(yīng)用升高血尿酸的藥物：

21、避免應(yīng)用利尿劑（尤其是噻嗪類利尿劑）和小劑量阿司匹林（≤300mg/d選擇具有雙重作用的藥物：氯沙坦、氨氯地平、阿托伐他汀、非諾貝特、二甲雙胍等,HUA合并心血管病的分層治療,2012年ACR痛風(fēng)管理指南沒(méi)有提到關(guān)于無(wú)癥狀HUA的治療 2014年痛風(fēng)診斷與管理多國(guó)證據(jù)推薦意見(jiàn) 2015年澳大利亞和新西蘭痛風(fēng)診斷和管理 建議均指出 “沒(méi)有充分證據(jù)支持無(wú)癥狀性HUA需要降尿酸治療 ”,HUA合并心血管病的分層治療,201

22、0年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)提出：“對(duì)于無(wú)癥狀HUA患者改善生活方式、祛除誘發(fā)因素等措施血尿酸仍不能回歸正常范圍時(shí)，再按照有無(wú)心血管病危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層治療 ”,2010年HUA合并心血管病的分層治療,2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)又提出新的分層治療理念,HUA合并糖尿病、心血管危險(xiǎn)因素、心血管疾病或慢性腎病時(shí)，尿酸超過(guò)正常范圍，應(yīng)立即啟動(dòng)降尿酸治療，控制靶目標(biāo)值應(yīng)為SUA＜360μmol/L HUA患者沒(méi)有上述相關(guān)危險(xiǎn)因素