高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)治療肝癌的劑量學(xué)研究及聯(lián)合氬氦刀治療的臨床研究.pdf

1、第一部分高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)治療肝癌的劑量學(xué)研究
　　目的：
　　通過SCT評(píng)估HIFU消融肝癌的結(jié)果，在有效性與安全性的基礎(chǔ)上，總結(jié)HIFU消融肝癌的劑量學(xué)數(shù)據(jù)，建立劑量模型，以預(yù)測(cè)治療一定體積肝癌所需要的超聲劑量，為HIFU治療肝癌的治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)的制定和優(yōu)化提供劑量學(xué)基礎(chǔ)。
　　方法：
　　1.研究對(duì)象
　　2009年12月至2013年6月，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科收治的行HIFU

2、治療的122例肝癌患者，其中男88例，女34例，年齡24～78歲，平均53.82±10.44歲。
　　納入標(biāo)準(zhǔn):(1)原發(fā)性肝癌診斷依據(jù)衛(wèi)生部頒布的“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)”肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括慢性肝病背景（肝硬化或HBV/HCV感染）、影像學(xué)檢查(CT或/和MRI)、血清AFP水平;(2)HIFU治療之前未經(jīng)過其它治療;(3)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無下腔靜脈癌栓;(4)失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期肝癌或不愿意接受手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者;

3、(5)無嚴(yán)重心、肺、腎等重要臟器疾病，能夠耐受全身麻醉;(6)了解HIFU治療過程及可能風(fēng)險(xiǎn)，愿意接受HIFU治療。
　　排除標(biāo)準(zhǔn)(1)轉(zhuǎn)移性肝癌;(2)彌漫型原發(fā)性肝癌;(3)嚴(yán)重心、腦血管疾?。ú环€(wěn)定性心絞痛、半年內(nèi)有心肌梗塞、心律失常需用藥物控制者、嚴(yán)重高血壓及心力衰竭、近期有大范圍的腦梗塞、腦出血者）;(4)未控制的糖尿病患者。
　　2.研究設(shè)備
　　重慶海扶技術(shù)有限公司生產(chǎn)的JC200型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)。

4、該系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)控制的治療頭、定位監(jiān)視裝置、治療運(yùn)動(dòng)控制裝置、超聲功率源、治療床及脫氣水裝置等組成。治療參數(shù):治療探頭頻率0.96MHz，焦距134mm，治療焦域1.5～10mm，治療聲功率200～400W，掃描速度3mm/s，焦域聲強(qiáng)4000～15000W/cm2，層距5mm。
　　GELightSpeedCT成像系統(tǒng)。120KV，Auto-mA（240～700mA）;進(jìn)床速度為39.37mm/r，螺距為0.984∶1;層厚為

5、5mm，轉(zhuǎn)速為0.8s/r。高壓注射器采用了美國瑞達(dá)雙筒注射器，造影劑采用非粒子型對(duì)比劑如歐乃派克(300mgI/mL)，經(jīng)肘靜脈注射，造影劑用量為80～100mL，注射流速4.0mL/s。掃描時(shí)相:動(dòng)脈期延遲25～30s，門靜脈期延遲60～65s，延遲期延遲90～180s。
　　3.研究方法
　　3.1影像學(xué)評(píng)估
　　所有患者術(shù)前均行SCT和超聲檢查，以明確腫瘤的性質(zhì)、形態(tài)、部位、數(shù)目以及與周圍組織和臟器的毗鄰關(guān)系。

6、
　　腫瘤體積計(jì)算方法:SCT或超聲測(cè)量靶腫瘤的三維徑線:長(zhǎng)徑(D1)、前后徑(D2)和橫徑(D3)，根據(jù)橢圓體計(jì)算公式計(jì)算靶腫瘤的體積。計(jì)算公式:V=0.5233×D1×D2×D3
　　肝癌血供評(píng)估:選擇肝癌最大截面為研究層面，根據(jù)CT多期掃描的動(dòng)脈期肝癌的強(qiáng)化面積占最大截面積的百分比將肝癌血供分為4級(jí):(1)0級(jí):腫瘤基本不強(qiáng)化或僅在腫瘤周邊有環(huán)形強(qiáng)化，強(qiáng)化面積＜25％;(2)Ⅰ級(jí):腫瘤以不強(qiáng)化為主，其不強(qiáng)化的背景內(nèi)夾雜

7、有強(qiáng)化區(qū)，25％≦強(qiáng)化面積＜50％;(3)Ⅱ級(jí):腫瘤不均勻強(qiáng)化，其強(qiáng)化背景內(nèi)夾雜有低密度或等密度區(qū)，50％≦強(qiáng)化面積＜90％;(4)Ⅲ級(jí):腫瘤均勻強(qiáng)化，強(qiáng)化面積≥90％。
　　通過SCT影像學(xué)測(cè)量腹壁厚度，肋間寬度，腫瘤距肝臟邊緣距離等參數(shù)。
　　3.2HIFU消融治療
　　3.2.1治療前準(zhǔn)備
　?、賹?duì)于小肝癌或多發(fā)肝癌，術(shù)前進(jìn)行模擬定位，以便更好地制定治療計(jì)劃，同時(shí)幫助病人消除治療的恐懼感，配合治療。

8、　?、谛g(shù)前備皮、術(shù)區(qū)清洗、呼吸功能訓(xùn)練，并留置胃管尿管。
　?、勰[瘤靠近肝臟臟面并且為外生型者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的腸道準(zhǔn)備。
　?、芩谢颊咝g(shù)前均不行肋骨切除術(shù)。
　　3.2.2手術(shù)過程
　　所有患者均采用全身麻醉，局部皮膚行脫脂脫氣，對(duì)于靠近肝項(xiàng)部的腫瘤，預(yù)計(jì)聲通道通過肺組織，需行“人工胸水”。根據(jù)腫瘤的部位，采用右側(cè)臥位或俯臥位（通常右半肝及左內(nèi)葉腫瘤采用右側(cè)臥位，左外葉腫瘤采用俯臥位）。在超聲實(shí)時(shí)監(jiān)控下確定腫瘤的部

9、位、形態(tài)、數(shù)目、大小和與鄰近組織的關(guān)系。按5mm的層距將腫瘤分為多個(gè)不同的連續(xù)層面，由深到淺適形治療各個(gè)層面內(nèi)癌組織，直至完全覆蓋預(yù)定靶區(qū)。如遇肋骨阻擋，應(yīng)進(jìn)行呼吸控制，即在治療過程中暫停呼吸機(jī)，采用手動(dòng)擠壓呼吸球囊，使肺擴(kuò)張并保持1～2分鐘，從而使膈肌下移、肝臟下移，原先被肋骨阻擋的腫瘤組織下降至肋間隙。掃描方式采用點(diǎn)、線結(jié)合的方式，治療過程中通過實(shí)時(shí)監(jiān)控超聲影像圖，根據(jù)治療時(shí)靶區(qū)組織的灰階變化來評(píng)價(jià)HIFU的治療效果，靶區(qū)出現(xiàn)團(tuán)塊狀

10、高回聲改變或整體灰度明顯增加是HIFU治療有效的確切證據(jù)。
　　3.2.3觀察指標(biāo)
　　①治療劑量參數(shù):治療時(shí)間、輻照時(shí)間、治療功率;
　?、诎踩灾笜?biāo):不良反應(yīng)。
　　3.3治療后影像學(xué)評(píng)估
　　治療后1月內(nèi)行SCT復(fù)查，測(cè)量消融區(qū)體積(non-perfusedvolume，NPV)和腫瘤消融率。公式:體積消融率(non-perfusedvolumeratio，NPVR)=無灌注區(qū)體積/靶腫瘤體積×100

11、％。體積消融率≥50％為臨床有效。
　　3.4治療后并發(fā)癥評(píng)價(jià)
　　統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)依據(jù)國際介入放射治療協(xié)會(huì)制定的SIR分類法。
　　3.5劑量學(xué)分析方法
　　劑量用能效因子(energyeffectfactor,EEF)表示:EEF=η.Pt/V(J/mm3)
　　η表示聚焦系數(shù)(=0.7)，P為聲功率(W)，t為照射時(shí)間，V為無灌注區(qū)體積(NPV)(mm3)，EEF為消融單位體積腫

12、瘤所需能量。
　　3.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　結(jié)果：
　　1.消融結(jié)果
　　122例病人，接受HIFU消融治療，治療時(shí)間平均2.76±1.34小時(shí)，實(shí)際消融時(shí)間平均2301.98±1225.15秒，腫瘤的平均直徑57.67±32.73mm，腫瘤體積217.41±361.8cm3，平均腫瘤體積消融率為73.73％±22.37％。
　　2.并發(fā)癥和副反應(yīng)
　

13、　術(shù)后常見并發(fā)癥為發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、治療區(qū)域疼痛、局部軟組織腫脹，治療區(qū)皮膚麻木，右側(cè)胸腔積液等。2例患者出現(xiàn)肋骨骨折，1例患者出現(xiàn)皮膚Ⅲ度燒傷。1例患者出現(xiàn)結(jié)腸穿孔。按照SIR分級(jí)系統(tǒng)分級(jí)，19.83％為SIRA級(jí)并發(fā)癥，79.59％為SIRB級(jí)并發(fā)癥，0.58％為SIRD級(jí)并發(fā)癥。
　　3.劑量學(xué)研究結(jié)果
　　腹壁厚度與EEF之間缺乏相關(guān)性，而腫瘤距肝臟邊緣的距離、肋間隙寬度、腫瘤直徑以及腫瘤血供分級(jí)均與EEF具有線性相

14、關(guān)關(guān)系。
　　結(jié)論：
　　1.HIFU對(duì)肝癌是一種安全有效的治療方法。
　　2.能效因子(EEF)能夠直接反映HIFU治療肝癌量效關(guān)系，可作為HIFU治療肝癌劑量學(xué)研究的量化指標(biāo)。
　　3.肝癌距肝臟邊緣的距離、肋間隙寬度、腫瘤的直徑、血供分級(jí)與EEF具有線性相關(guān)關(guān)系。
　　4.肝癌HIFU消融的預(yù)測(cè)回歸模型為:y^=-56.096+21.029X1+1.165X2-0.502X3。注:X1=肝癌的血供分級(jí)

15、+1(1，2，3，4)X2=肝癌距肝臟邊緣的距離(肝癌中心部位作為測(cè)量點(diǎn)mm)X3=肝癌直徑(平均直徑mm)。
　　第二部分高強(qiáng)度聚焦超聲與氬氦刀聯(lián)合治療富血供肝癌的臨床研究
　　目的：
　　1.通過比較高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)與氬氦刀治療不同大小、不同血供豐富程度肝癌的療效差異，為臨床治療肝癌選擇合適的局部治療方案提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　2.采用HIFU聯(lián)合氬氦刀的方法對(duì)于富血供大肝癌進(jìn)行消融，評(píng)價(jià)其療效，并與單

16、獨(dú)HIFU組及氬氦刀治療組做對(duì)比，探討HIFU聯(lián)合氬氦刀治療富血供大肝癌的有效性及可行性。
　　方法：
　　1.選取2011年6月至2013年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科收治的原發(fā)性肝癌患者120例，其中男79例，女41例，患者年齡28-76歲，平均53.70±9.82歲。所有病例均經(jīng)螺旋CT或MRI結(jié)合AFP證實(shí)為原發(fā)性肝細(xì)胞癌，并且均為無法行外科手術(shù)切除或者患者本人拒絕接受手術(shù)治療。將患者隨機(jī)分為2組，分別接受HI

17、FU治療及氬氦刀治療，每組各60例。將每組按腫瘤直徑分為3個(gè)亞組（小癌型:瘤體直徑＜3cm;結(jié)節(jié)型:3cm≦瘤體直徑＜5cm;塊狀型:5cm≦瘤體直徑＜10cm）;多發(fā)腫瘤按最大腫瘤直徑進(jìn)行分組。按腫瘤的血供豐富程度用術(shù)前增強(qiáng)SCT進(jìn)行評(píng)估同樣分為4個(gè)亞組，分組方法詳見第一部分摘要。所有患者均在治療后1月內(nèi)接受SCT影像學(xué)評(píng)估，計(jì)算肝癌的體積消融率。在各亞組層面比較HIFU和氬氦刀的的療效。
　　2.取2009年12月～2013年

18、6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科收治的富血供大肝癌20例（直徑＞5cm，腫瘤血供Ⅱ、Ⅲ級(jí)）行聯(lián)合HIFU及氬氦刀治療，其中12例先行HIFU治療，經(jīng)SCT或超聲復(fù)查后證實(shí)仍有殘留組織，2周后行氬氦刀治療。另有8例先行氬氦刀治療，經(jīng)SCT或超聲證實(shí)有殘余腫瘤組織后再行HIFU治療。該組患者男14例，女6例，年齡59.32±12.34歲，瘤徑5.0～10cm。對(duì)照組為同期單獨(dú)行HIFU治療的富血供大肝癌30例，及單獨(dú)行氬氦刀治療的富血供大

19、肝癌30例。比較三組治療方式的有效性及安全性。
　　結(jié)果：
　　1.HIFU和氬氦刀的整體療效比較，兩組消融率無明顯差異(P＞0.05)。按腫瘤直徑分成亞組，瘤體直徑＜3cm組以及3cm≦瘤體直徑＜5cm組有效率HIFU與氬氦刀治療無明顯差異(P＞0.05)，但瘤體直徑≥5cm組，氬氦刀效果優(yōu)于HIFU(P＜0.05)。根據(jù)血供豐富程度分成亞組，在乏血供組（0～Ⅰ級(jí)血供）HIFU與氬氦刀療效無顯著性差異(P＞0.05)，但在

20、富血供組（Ⅱ～Ⅲ級(jí)血供），氬氦刀療效優(yōu)于HIFU(P＜0.05)。
　　2.并發(fā)癥方面，HIFU組無嚴(yán)重并發(fā)癥，多數(shù)并發(fā)癥經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)或觀察即可。氬氦刀治療組有1例出現(xiàn)冷休克，并最終腎功能衰竭。
　　3.三組比較，在腫瘤體積消融率方面，聯(lián)合組(75％)優(yōu)于HIFU組(30％)(P＜0.05)，但和氬氦刀組(56.67％)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);在癥狀改善方面，三組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(聯(lián)合組58％，HIFU組50

21、％，氬氦刀組48％，P＞0.05);在AFP下降方面，聯(lián)合組(76.47％)優(yōu)于HIFU組(43.48％)及氬氦刀組(44.00％)(P＜0.05)。聯(lián)合治療組未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。
　　結(jié)論：
　　1.HIFU和氬氦刀對(duì)于直徑＜5cm的肝癌均為有效治療手段，對(duì)于富血供的大肝癌，HIFU及氬氦刀治療效果均下降，氬氦刀優(yōu)于HIFU。
　　2.HIFU和氬氦刀均是安全的治療手段，氬氦刀治療肝癌需注意并預(yù)防冷休克、腹腔出血等嚴(yán)重