冠脈搭橋術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素及其與腦損傷的相關(guān)性研究.pdf

1、背景：
　　術(shù)后認(rèn)知功能障礙（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）是冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(Coronary artery bypass grafting，CABG)術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為記憶能力、抽象概括能力、精神集中力及分析運(yùn)用知識(shí)能力的損害，嚴(yán)重影響患者術(shù)后的生存質(zhì)量。目前臨床上對(duì)POCD的診斷主要依靠神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，然而測(cè)試方法的選擇、主要參考標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時(shí)間等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)

2、準(zhǔn)，不同醫(yī)院對(duì)POCD的診斷也不盡相同。因此，需要探討一種系統(tǒng)、有效、簡(jiǎn)便的POCD診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　導(dǎo)致POCD發(fā)生的病因尚不完全清楚，目前認(rèn)為是一種多因素疾病，或者是并發(fā)癥。其中高齡是已被公認(rèn)相關(guān)的絕對(duì)因素，術(shù)前合并腦血管疾病、合并代謝性疾病、手術(shù)操作、麻醉藥物、及全身炎癥反應(yīng)等也被認(rèn)為是其發(fā)生的危險(xiǎn)因素。然而，由于POCD診斷、分析方法、主觀效應(yīng)等的差異性，導(dǎo)致不同研究所得出的危險(xiǎn)因素結(jié)果也不盡相同。因此，需要各種因素進(jìn)行系統(tǒng)

3、、深入的研究，尋找與POCD發(fā)生相關(guān)性較高的危險(xiǎn)因素，為臨床POCD的預(yù)防提供依據(jù)，從而建立有效的行為學(xué)評(píng)價(jià)方法。
　　心臟外科手術(shù)后，血清中腦損傷相關(guān)生物標(biāo)志物如血清S100B蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、纖維狀β-淀粉樣蛋白42(Aβ42)都會(huì)顯著升高。研究報(bào)道，上述血清生物標(biāo)志物的升高可能與CABG患者POCD的發(fā)生密切相關(guān)，可作為POCD的實(shí)驗(yàn)室早期診斷指標(biāo)。目前關(guān)于這些血清標(biāo)記物

4、水平與腦損傷及預(yù)后關(guān)系的研究較多，但是多數(shù)研究著眼于標(biāo)記物在血清中的峰值水平。近年來(lái)關(guān)于腦損傷相關(guān)標(biāo)志物與POCD關(guān)系的研究，大多僅局限于檢測(cè)圍術(shù)期血清中標(biāo)志物水平的變化，而未深入通過(guò)縱向分析及高級(jí)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析來(lái)研究二者間關(guān)系的密切度及其診斷效能。此外，大多臨床研究并未橫向研究腦損傷相關(guān)標(biāo)志物與不同時(shí)期POCD的發(fā)生之間所存在的關(guān)系。因此，仍需要系統(tǒng)性地研究上述不同蛋白與POCD發(fā)生之間的關(guān)系，并深入研究各標(biāo)志物對(duì)POCD發(fā)生預(yù)測(cè)的精確性

5、及特異性，以指導(dǎo)臨床POCD的早期診斷及針對(duì)性治療。
　　目的：
　　2.1 探索一種系統(tǒng)、有效的POCD診斷方法;
　　2.2 尋找與CABG患者POCD發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素，為臨床POCD的預(yù)防提供依據(jù);
　　2.3 探討血清中腦損傷相關(guān)生物標(biāo)志物與CABG患者POCD發(fā)生的關(guān)系，并深入研究各標(biāo)志物對(duì)POCD發(fā)生預(yù)測(cè)的精確性及特異性，以指導(dǎo)臨床POCD的早期診斷及針對(duì)性治療。
　　方法：
　　本研究

6、分為兩部分:第一部分對(duì)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究性分析;第二部分研究CABG術(shù)后認(rèn)知功能障礙與腦損傷相關(guān)血清學(xué)標(biāo)志物的相關(guān)性。
　　3.1 CABG患者POCD發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析
　　經(jīng)山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者簽署知情同意書(shū)，選擇2015.06～2017.05在本院擇期行CABG的病人共129例作為研究對(duì)象，經(jīng)篩選納入88例患者作為研究對(duì)象，收集研究對(duì)象的一般資料?；颊呷砺樽碚T導(dǎo)后分別

7、行體外循環(huán)(On-pump)(n=52)及非體外循環(huán)（Off-pump）(n=36)CABG;CAM-ICU測(cè)試評(píng)估患者術(shù)后第3、7天譫妄發(fā)生情況，認(rèn)知功能電話問(wèn)卷修訂版(TICS-M)對(duì)患者術(shù)后第3、7、21、90、180天認(rèn)知功能損害進(jìn)行篩查，采用成套的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試量表:言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試(Verbal Learning Test，VLT)、威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)(Stroop Colour Word Test，SCWT)、連線測(cè)驗(yàn)（Tr

8、ail Making Test，TMT）及數(shù)字符號(hào)測(cè)驗(yàn)(Symbol Digit Modalities Test，SDMT)，對(duì)患者術(shù)后第21、180天是否發(fā)生POCD進(jìn)行診斷。
　　采用x2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)分別評(píng)估:(1)術(shù)前危險(xiǎn)因素:年齡、性別、BMI、吸煙飲酒史、心肌梗死疾病史、合并疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、血脂異常、慢性腎功能不全、甲狀腺功能減退、主動(dòng)脈斑塊、頸動(dòng)脈狹窄及腦血管疾?。?(2)術(shù)中危險(xiǎn)因素:麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方

9、法、局部腦氧飽和度及術(shù)中血紅蛋白濃度的下降率(△Hb);(3)術(shù)后危險(xiǎn)因素:留置氣管導(dǎo)管時(shí)間、術(shù)后視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual analogue scale/score VAS)及術(shù)后第2天SIRS評(píng)分與POCD的關(guān)系。進(jìn)一步采用多因素分析（logistic回歸）研究各危險(xiǎn)因素與POCD發(fā)生的相關(guān)性。
　　3.2 腦損傷相關(guān)血清生物標(biāo)志物與CABG患者POCD的相關(guān)性研究
　　分別于CABG術(shù)前、麻醉誘導(dǎo)后、術(shù)畢、術(shù)后6h及術(shù)

10、后24h采集患者靜脈血，血清腦損傷相關(guān)標(biāo)志物S100B、GFAP及Aβ42蛋白的水平采用酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)測(cè)定，NSE蛋白水平通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫分析(CLIA)測(cè)定;研究圍術(shù)期患者血清中腦損傷標(biāo)志物水平的變化，評(píng)價(jià)不同手術(shù)方法對(duì)患者血清腦損傷標(biāo)志物水平變化的影響;分別分析血清中腦損傷相關(guān)標(biāo)志物與術(shù)后譫妄、認(rèn)知功能損害之間的關(guān)系;比較發(fā)生POCD的患者與未發(fā)生POCD的患者圍術(shù)期血清S100B、NSE、GFAP及Aβ42蛋白的水

11、平，二元方差分析探討POCD與時(shí)間的交互關(guān)系，受試者工作特征曲線(ROC)分析各血清生物標(biāo)志對(duì)POCD發(fā)生的早期診斷的敏感性、特異性及診斷效能。
　　結(jié)果：
　　1、經(jīng)多標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入88例患者作為研究對(duì)象。CAM-ICU測(cè)試顯示術(shù)后第3、7天分別有46.6％及31.8％的患者被診斷為術(shù)后譫妄;TICS-M評(píng)估顯示術(shù)后第3、7、21、90、180天分別有69.8、50.7、47.9、36.8、41.0％的患者有認(rèn)知功能受

12、損的表現(xiàn)，通過(guò)成套神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，建立復(fù)合的認(rèn)知功能指數(shù)，8項(xiàng)測(cè)試中至少有兩項(xiàng)符合認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)采用“Z計(jì)分”綜合評(píng)分法判斷POCD的發(fā)生，結(jié)果顯示術(shù)后21、180天分別有23例(26.1％)、20例(22.7％)患者被診斷為POCD;非體外循環(huán)(Off-pump)與體外循環(huán)(On-pump)CABG患者POCD的發(fā)生率無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;單因素分析顯示年齡、合并高血壓、合并主動(dòng)脈斑塊、合并頸動(dòng)脈狹窄、合并腦血管疾病、麻醉時(shí)間、手

13、術(shù)時(shí)間、△Hb、SIRS評(píng)分對(duì)POCD發(fā)生的影響具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），多因素分析顯示合并主動(dòng)脈斑塊、合并頸動(dòng)脈狹窄、麻醉時(shí)間及SIRS評(píng)分與POCD發(fā)生的相關(guān)性較高(OR值＞1，P＜0.05)，是POCD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。
　　2、CABG術(shù)后血清S100B、NSE、GFAP及Aβ42蛋白水平均顯著高于基礎(chǔ)值，提示神經(jīng)系統(tǒng)損傷;On-pump組患者術(shù)后S100B、NSE及GFAP蛋白水平顯著高于Off-pump組患者，

14、提示CPB的使用可能會(huì)加重CABG患者的腦損傷程度;圍術(shù)期血清S100B、NSE、GFAP及Aβ42蛋白水平的升高與術(shù)后譫妄發(fā)生的相關(guān)性無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;除術(shù)畢血清NSE蛋白水平與術(shù)后第7天及180天的TICS-M評(píng)分具有一定的相關(guān)性(P＜0.05)，且POCD與時(shí)間的交互作用對(duì)血清NSE蛋白水平有較弱的影響之外(P=0.033)，血清NSE及Aβ42蛋白水平與POCD的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性(P＞0.05);術(shù)后21、180天發(fā)生POCD比

15、未發(fā)生POCD的患者圍術(shù)期血清S100B及GFAP蛋白水平顯著增高;ROC曲線顯示圍術(shù)期患者血清S100B蛋白水平能顯著預(yù)測(cè)術(shù)后21天及180天POCD的發(fā)生(AUC＞0.5，P＜0.05)，而GFAP蛋白水平僅對(duì)術(shù)后21天POCD的發(fā)生具有較高的診斷效能(AUC＞0.5，P＜0.05);麻醉誘導(dǎo)后血清S100B及NSE蛋白水平與基礎(chǔ)值相比雖無(wú)顯著性差異，但對(duì)術(shù)后21天POCD的發(fā)生呈現(xiàn)負(fù)向的預(yù)測(cè)值(AUC＜0.5)。
　　結(jié)論：