生存分析與病證結(jié)合評價在活血法治療急性腦梗死的應(yīng)用.pdf

1、背景:
　　急性腦血管病是威脅人類健康的重要疾病，其中又以腦梗死的發(fā)病率最高，一旦發(fā)生，不但致死、致殘率高，而且還會因為身體水平的殘疾，進(jìn)而影響患病個體的日常生活自理能力和社會參與水平，家庭角色和社會角色的轉(zhuǎn)變，又會影響個體的生存質(zhì)量，給個體和家庭、社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。
　　腦梗死急性期的藥物治療，除了靜脈溶栓得到公認(rèn)之外，其他的藥物治療主要是二級預(yù)防為主，或是正處于從實驗室研究向臨床療效確證的階段，由于溶栓治療受

2、到時間窗和并發(fā)癥、就醫(yī)條件等的制約，限制了它的臨床應(yīng)用。藥物臨床試驗是最重要的新藥研究手段，而設(shè)計良好的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗是驗證藥物臨床療效最好的證據(jù)。
　　辯證準(zhǔn)確、方證對應(yīng)是產(chǎn)生中醫(yī)藥療效的前提和關(guān)鍵。中醫(yī)傳統(tǒng)的病因病機(jī)理論和現(xiàn)代中醫(yī)循證病機(jī)研究均表明，血瘀證是腦梗死的核心病機(jī)，腦組織缺血缺氧改變會導(dǎo)致微循環(huán)障礙，微循環(huán)障礙又會加重缺血缺氧，誘發(fā)腦缺血引起的一系列級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生壞死、凋亡或自噬性細(xì)胞死亡等事件。血瘀

3、證也是中風(fēng)病證候研究的切入點，活血化瘀是中醫(yī)治療腦梗死的重要治法，實驗研究表明，活血藥可以縮小腦梗死動物模型的梗塞面積、改善神經(jīng)功能缺損評分。其作用機(jī)制可能與對抗自由基損傷、抗興奮性毒性反應(yīng)、抗炎癥等有關(guān)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡及調(diào)節(jié)機(jī)體自噬水平，發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。臨床研究方面，由于中藥作用多層次、多靶點、適應(yīng)癥范圍較廣等特點，活血中藥制劑在臨床已被廣泛應(yīng)用于心腦血管系統(tǒng)的常見疾病，但中藥臨床試驗的研究和報告質(zhì)量偏低，制約了中藥臨床療效

4、的科學(xué)性的客觀闡明。
　　目前，病證結(jié)合是中醫(yī)藥臨床診療和療效研究的主要思路。它要求在進(jìn)行中醫(yī)藥臨床療效評價時，既要采用西醫(yī)公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)，還能體現(xiàn)中醫(yī)的辯證論治特色。探討有中醫(yī)特色的療效評價方法，對于闡明中醫(yī)藥對治療中風(fēng)病的療效有重要的意義。
　　目的:
　　以注射用羥基紅花黃色素A(Hydroxysafflor Yellow A，HSYA)治療急性腦梗死(Acute ischemic Stroke，AIS)的Ⅱ期臨

5、床試驗為載體，通過嚴(yán)格質(zhì)控以確保該隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量，通過對臨床數(shù)據(jù)的不同統(tǒng)計學(xué)處理以進(jìn)行病證結(jié)合療效評價的討論，通過對機(jī)體部分血清學(xué)指標(biāo)的檢測以進(jìn)行個體整體水平的機(jī)制探討，從而為中醫(yī)活血化瘀法治療AIS的療效和可能機(jī)制提供循證依據(jù):
　　1.根據(jù)原統(tǒng)計分析計劃，采用卡方檢驗或協(xié)方差分析比較治療前后的數(shù)據(jù)，進(jìn)行HSYA治療AIS的有效性和安全性分析。
　　2.緊扣中醫(yī)診療、評價的關(guān)鍵問題——證候療效評價，從證候的內(nèi)涵和動態(tài)變

6、化的基本屬性出發(fā)，在原統(tǒng)計分析計劃的基礎(chǔ)上，分別以治療的時間效應(yīng)和起效時間為切入點，既采用重復(fù)測量方差分析法進(jìn)行療效的時間變化的趨勢觀察，又同時考慮證候的重要組成——癥狀學(xué)信息，采用生存分析法分析中風(fēng)病主要癥狀和血瘀證積分在不同隨訪時點的消失率，從不同角度進(jìn)行了中風(fēng)病的病證結(jié)合療效評價的討論。
　　3.觀察HSYA對AIS患者的血清學(xué)指標(biāo)的影響，從機(jī)體的自噬水平、氧化應(yīng)激水平、興奮性氨基酸水平的變化，進(jìn)行活血化瘀法治療急性腦梗死的

7、可能機(jī)制的討論，為HSYA治療AIS的機(jī)制提供較高質(zhì)量的臨床依據(jù)。
　　方法:
　　本研究以HSYA治療AIS的有效性和安全性的臨床試驗為載體，該試驗為隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照、劑量摸索的多中心Ⅱ期臨床試驗。
　　1.以治療前后的mRS評分、NIHSS評分、BI指數(shù)、卒中后生存質(zhì)量(SS-QOL)、血瘀證評分等作為臨床結(jié)局指標(biāo)，采用一般臨床療效統(tǒng)計方法（痊愈率的卡方檢驗和計量資料的協(xié)方差分析），對注射用HSYA不同劑

8、量組和對照組治療急性缺血性中風(fēng)（血瘀證）患者的有效性進(jìn)行評價，同時根據(jù)實驗室檢查的結(jié)果和不良事件記錄，討論該藥的臨床安全性。
　　2.根據(jù)該試驗設(shè)計方案具有多次重復(fù)測量設(shè)計的數(shù)據(jù)特點，采用重復(fù)測量分析法，觀察療效指標(biāo)隨時間變化的動態(tài)趨勢，和時間效應(yīng)在組內(nèi)和不同組間對臨床療效指標(biāo)的影響。
　　3.從病、癥、證結(jié)合的角度，借鑒生存分析統(tǒng)計方法中關(guān)于“終點事件”和“生存時間”的理念，以中風(fēng)病的主要癥狀和血瘀證評分在不同訪視時間的消

9、失率作為效應(yīng)指標(biāo)，比較起效時間的先后和證候消失率的差別有無組間差異。
　　4.以用藥前、用藥7天、用藥14天為檢測時點，觀察HSYA對急性腦梗死患者血清的Beclin-1、Glu、GABA、SOD、GSH-Px、MDA等生物學(xué)指標(biāo)的影響，從臨床循證病理機(jī)制的角度，為探索注射用羥基紅花黃色素A治療急性缺血性中風(fēng)（血瘀證）的可能機(jī)制提供客觀依據(jù)。
　　結(jié)果:
　　1.治療前后的各臨床結(jié)局指標(biāo)的變化提示，HSYA各劑量組和對

10、照組均能有效改善急性腦梗死患者的mRS評分、NIHSS評分、BI指數(shù)、SS-QOL評分其中HSYA中劑量組的效果有更好的趨勢，但各組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對血瘀證評分的影響，統(tǒng)計結(jié)果顯示，HSYA中劑量組對血瘀證的改善程度最好，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　2.實驗室安全性指標(biāo)的數(shù)據(jù)和不良事件記錄提示，與HSYA治療可能存在的關(guān)聯(lián)性的不良事件為大便潛血和尿潛血，其余實驗室指標(biāo)的改變可以用專業(yè)知識和病情進(jìn)行解釋。
　　3.重復(fù)測量方

11、差分析的結(jié)果提示，隨著時間的變化，HSYA各劑量組和對照組患者的mRS評分、NIHSS評分均呈明顯下降的趨勢，BI指數(shù)評分明顯逐漸上升，其中，HSYA中劑量組患者的各項結(jié)局指標(biāo)改善趨勢最為明顯，但組別差異無限著意義;隨著時間的變化，不同組別的血瘀證評分也出現(xiàn)了差異，HSYA各劑量組有下降的趨勢，對照組無明顯變化，且組別與觀測時點有交互作用，但總體來說，組別之間的差異無顯著性意義。
　　4.生存分析的結(jié)果提示，中風(fēng)病的主要癥狀和血瘀

12、證的消除時間各有不同，偏癱癥狀的起效時間癥狀消失率以HSYA中劑量組最好，言語不利的起效時間以HSYA高劑量組最好，面癱的起效時間以HSYA低劑量組最好，感覺異常的起效時間以對照組最好，血瘀證的起效時間以紅花中劑量組最好，各組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　5.血清學(xué)指標(biāo)的重復(fù)測量方差分析提示，經(jīng)治療，隨著時間的變化，谷氨酸Glu呈明顯下降的趨勢，組內(nèi)效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義，但分組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義;自噬蛋白Beclin-1的變化，HSYA低

13、、中劑量組和對照組均隨時間變化有輕度上升的趨勢，輪廓折線圖的趨勢較一致，HSYA高劑量組有先下降后穩(wěn)定的趨勢;其余指標(biāo)的變化趨勢無明顯規(guī)律。
　　結(jié)論:
　　1.血瘀證是腦梗死的重要證候類型。本研究表明，HSYA治療AIS，可明顯改善患者的主要癥狀、殘損、殘疾、殘障水平和卒中后的生存質(zhì)量，對改善血瘀證候也有一定的幫助，且與陽性對照藥（燈盞細(xì)辛注射液）的療效比較未見顯著性差異。
　　2.本研究采用了不同的方法學(xué)對HSYA

14、治療AIS的療效進(jìn)行評價，包括兩套臨床療效指標(biāo)，以及計數(shù)資料的卡方檢驗和計量資料的協(xié)方差分析、重復(fù)測量設(shè)計的重復(fù)測量方差分析、基于中風(fēng)病主要癥狀和血瘀證積分的消失率的生存分析法等多種統(tǒng)計方法，分別從不同側(cè)面對HSYA治療AIS的臨床療效評價進(jìn)行了病、癥、證結(jié)合的較為全面的評價。其中，重復(fù)測量方差分析的結(jié)果與治療前后的一般臨床療效評價相一致，且提示療效與時間效應(yīng)存在明顯的關(guān)系，說明該藥和對照藥相比，療效確切，起效穩(wěn)定。但生存分析的結(jié)果與重