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文檔簡介
1、膠質(zhì)瘤是最常見和死亡率最高的腦腫瘤,多位于腦功能區(qū),手術(shù)切除極為困難,藥物對膠質(zhì)瘤的防治尤顯重要。傳統(tǒng)的第一代抗膠質(zhì)瘤藥和目前臨床上唯一可單獨用于膠質(zhì)瘤治療的金標藥替莫唑胺均屬于細胞毒類烷化劑,具有毒副作用大和耐藥性等嚴重不足,臨床上迫切需要具有新作用機制的抗膠質(zhì)瘤新藥物。海洋微生物的次級代謝產(chǎn)物是抗膠質(zhì)瘤先導(dǎo)化合物的重要資源。
本論文從多種海洋來源的樣品中分離得到了255株海洋細菌,以抑制膠質(zhì)瘤細胞增殖為導(dǎo)向篩選獲得了27株
2、活性菌株;研究了其中5株放線菌(Streptomyces fradiae PTZ0025、Streptomyces sp.P11-23B、Pseudonocardia sp.HS7、Streptomyces sp.Q24和Streptomyces sp.P83B)的化學(xué)成分及其抗膠質(zhì)瘤活性。
應(yīng)用各種柱層析和HPLC,從這5株菌的培養(yǎng)物中分離到23個化合物,通過各種核磁共振譜、高分辨質(zhì)譜、二級質(zhì)譜和化學(xué)降解等相結(jié)合的方法鑒定了
3、它們的化學(xué)結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)了8個新化合物,它們是:fradimycinA(2)、fradimycinB(3)、fradic acidA(5)、fradic acid B(6)、streptodepsipeptide P11A(8)、streptodepsipeptide P11B(9)、curvularin-7-O-α-D-glucopyranoside(12)和3-acetylamino-N-2-thienyl-propanamide(15
4、)。
抗膠質(zhì)瘤活性研究發(fā)現(xiàn)了18個化合物對膠質(zhì)瘤細胞的增殖均有抑制作用,其中化合物7、8、12、13、21和22這6個活性化合物還可明顯降低膠質(zhì)瘤U87-MG細胞不同代謝途徑關(guān)鍵酶的蛋白表達水平。非常有意義的是,這6個活性化合物分別是從可降低膠質(zhì)瘤細胞葡萄糖消耗和乳酸生成的3株放線菌(Streptomyces sp.P11-23B、Pseudonocardia sp.HS7和Streptomyces sp.P83B)的培養(yǎng)物中
5、獲得,提示,以抑制膠質(zhì)瘤增殖和影響膠質(zhì)瘤細胞葡萄糖消耗和乳酸生成為導(dǎo)向發(fā)現(xiàn)目標活性化合物的意義和應(yīng)用前景。
Streptodepsipeptide P11A(8)抗膠質(zhì)瘤活性強、對正常膠質(zhì)細胞毒性小,可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤U87-MG細胞凋亡和阻滯膠質(zhì)瘤U87-MG和U251細胞周期于G0/G1期。該化合物還可降低膠質(zhì)瘤U87-MG細胞乳酸生成和選擇性下調(diào)膠質(zhì)瘤U87-MG細胞不同代謝途徑的多個關(guān)鍵酶的蛋白表達水平,并促使膠質(zhì)瘤細胞代謝
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