食管鱗狀細(xì)胞癌臨床病理指標(biāo)及分子指標(biāo)預(yù)后相關(guān)性研究.pdf

1、食管癌是人類最常見的十大惡性腫瘤之一，在全世界癌癥死亡率中位于第六位。中國食管癌的發(fā)病人口及死亡人口均居世界首位。在中國，食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是主要組織學(xué)亞型。盡管近年來手術(shù)和其它治療有很大進(jìn)展，但中晚期ESCC患者的預(yù)后仍然非常差，而臨床上大多數(shù)ESCC患者就診時(shí)已為中晚期。準(zhǔn)確判斷ESCC患者的預(yù)后是精準(zhǔn)治療的前提，是提高患者生存率和生存質(zhì)量的關(guān)鍵。相關(guān)的臨

2、床病理指標(biāo)和分子指標(biāo)是預(yù)測預(yù)后的重要指標(biāo)，是ESCC的重要研究方向。本研究的首要意義是通過對(duì)ESCC預(yù)后相關(guān)的臨床病理指標(biāo)及分子指標(biāo)的研究，對(duì)ESCC患者預(yù)后因素有更加充分的認(rèn)識(shí)，從而能夠準(zhǔn)確判斷及改善患者的預(yù)后，同時(shí)望能找到有效的靶向治療方法改善患者的預(yù)后。
　　在食管癌診斷和治療中，中晚期患者的預(yù)后有一定的差異，這個(gè)臨床問題提示當(dāng)前應(yīng)用的指導(dǎo)治療的預(yù)后指標(biāo)尚不能滿足個(gè)體化治療的需要，尋找可有效預(yù)測預(yù)后相關(guān)的臨床病理指標(biāo)和分子指

3、標(biāo)，能夠優(yōu)化臨床路徑和治療方案，制定有效合理的個(gè)體化治療方案，減少毒副作用和額外的費(fèi)用，為患者和國家節(jié)省花費(fèi)。本課題后期的研究前景廣闊，望能篩選出ESCC預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物，對(duì)于促進(jìn)和推動(dòng)ESCC的靶向治療臨床應(yīng)用進(jìn)程發(fā)揮一定作用，本研究主要分兩部分進(jìn)行:
　　第一部分:選取1999年至2003年行食管癌切除術(shù)且術(shù)前未進(jìn)行任何治療的T3期的ESCC病例289例進(jìn)行HE切片的復(fù)閱，主要的觀察內(nèi)容有腫瘤距環(huán)周切緣(circumferen

4、tial resection margin，CRM)的距離、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的病例是否存在淋巴結(jié)被膜外侵犯，從而探討環(huán)周切緣以及淋巴結(jié)被膜外侵犯與ESCC臨床特征及病理因素的關(guān)系，并分析其與預(yù)后的相關(guān)性，為晚期ESCC患者的預(yù)后提供判斷依據(jù)，進(jìn)一步選擇合適的治療方案，從而提高患者的生存率和生存質(zhì)量。結(jié)果顯示根據(jù)CAP標(biāo)準(zhǔn)判斷的環(huán)周切緣陽性的患者預(yù)后較差，根據(jù)CAP標(biāo)準(zhǔn)判斷的環(huán)周切緣陽性與預(yù)后有顯著的相關(guān)性，是ESCC患者獨(dú)立的預(yù)后因素。此

5、外，研究發(fā)現(xiàn)在141例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者中，淋巴結(jié)被膜外侵犯與患者的年齡、性別、N分期有關(guān)，與OS及DFS有顯著的相關(guān)性，但不是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者的獨(dú)立的預(yù)后因素。
　　第二部分:食管癌的發(fā)生發(fā)展是由多基因、多因素、多步驟協(xié)同作用的結(jié)果。近年來，分子生物學(xué)研究發(fā)展迅猛，與食管癌預(yù)后有關(guān)的分子生物學(xué)指標(biāo)也成為研究的熱點(diǎn)，希望通過對(duì)其分子指標(biāo)的研究找到有效的靶向治療方法改善患者的預(yù)后。腫瘤免疫逃逸是腫瘤發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，P

6、D-1/PD-L1途徑介導(dǎo)的負(fù)性信號(hào)能有效抑制T、B細(xì)胞功能，在機(jī)體免疫應(yīng)答后期的負(fù)性調(diào)節(jié)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，并在腫瘤免疫、自身免疫和慢性病毒感染等疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的生物學(xué)意義。本研究通過對(duì)1999年-2003年378例行食管癌切除術(shù)且術(shù)前未進(jìn)行任何治療的T2-T4a期ESCC患者PD-L1基因的蛋白表達(dá)情況的分析，探討PD-L1表達(dá)的臨床病理特征及與預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果顯示在378例ESCC患者中，113例(29.9％)PD

7、-L1出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的表達(dá)，152例(40.2％)出現(xiàn)浸潤免疫細(xì)胞的表達(dá)。PD-L1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)與患者的發(fā)病年齡、分化程度、T分期、N分期及血行轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性，腫瘤分化程度低的ESCC患者，PD-L1表達(dá)率較高。PD-L1在浸潤免疫細(xì)胞的表達(dá)則與N分期有關(guān)。Kaplan-Meier生存分析及單因素分析顯示PD-L1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)與DFS顯著相關(guān)，PD-L1表達(dá)的患者DFS較短，但多因素分析并沒有顯示PD-L1表達(dá)是獨(dú)立的預(yù)后因素