基于微流控技術的體外毒理學評價新體系構建及初步應用.pdf

1、現(xiàn)有的體外毒理學評價模型預測能力較差，這在很大程度上阻礙了醫(yī)藥研發(fā)的進程。建立和發(fā)展可靠的體外毒理學評價替代模型是醫(yī)藥研發(fā)領域面臨的迫切需求。這不僅是動物福利的需要，也是獲取高通量、可靠預測數(shù)據(jù)的需求。本研究以前沿微流控芯片技術為核心，設計并構建了一系列基于器官環(huán)境模擬的體外毒理學評價體系，為藥物測試等研究提供了重要平臺，在藥效毒理學評價等領域進行了初步應用，現(xiàn)分述如下:
　　一、構建了一種仿生的腎小球模型，可以模擬腎小球濾過屏障

2、的關鍵成分和功能，并評估了鎘誘導的腎毒性。發(fā)現(xiàn)不同濃度的鎘暴露對腎小球內(nèi)皮細胞產(chǎn)生顯著的細胞毒性，增加大分子在內(nèi)皮細胞屏障層上的通透性，表明鎘暴露導致了腎小球濾過功能的異常。這個腎小球模型顯示了類似于體內(nèi)樣的腎毒性的反應，能夠對濾過功能這種生物過程進行可視化和定量的分析，表明該腎模型在器官水平上的毒性預測能力，其在毒理學研究中具有較大的應用潛力。
　　二、構建了一種整合的肝-腎模型，可以評估藥物代謝相關的腎毒性。該方法設計具有多界

3、面的微流控芯片為細胞共培養(yǎng)平臺，使用肝細胞和腎小球內(nèi)皮細胞分別模擬肝代謝功能和腎小球濾過屏障功能，分析了異環(huán)磷酰胺和維拉帕米在肝細胞發(fā)生的代謝過程。在肝-腎模型中，異環(huán)磷酰胺和維拉帕米表現(xiàn)出肝代謝依賴性的腎毒性。異環(huán)磷酰胺經(jīng)肝細胞代謝后腎毒性增強，而維拉帕米經(jīng)肝代謝后顯示出減弱了的腎毒性。這種體外模型能夠評估藥物代謝相關的腎毒性，可以用于藥物代謝研究和毒性評價。
　　三、構建了一種整合的腸-腎芯片，可以用于評估藥物吸收相關的腎毒性

4、。該方法設計具有多界面的微流控芯片，使用腸細胞和腎小球內(nèi)皮細胞分別模擬腸吸收功能和腎小球濾過屏障功能。采用地高辛作為模型藥物與考來烯胺及維拉帕米聯(lián)用，進一步觀察腸吸收過程中腎毒性的變化。地高辛與維拉帕米聯(lián)用的情況下腎毒性增強，而與考來烯胺聯(lián)用時減弱，這與地高辛體內(nèi)狀況類似。這些研究結果表明腸-腎模型可以提供一個有用的體外藥物測試平臺，用以評估藥物吸收相關的腎毒性。
　　四、構建了一種多細胞共培養(yǎng)模型。在多層芯片上培養(yǎng)肝細胞代表肝臟