磷酸二酯酶5-PKG通過(guò)Hippo-TAZ信號(hào)調(diào)控前列腺癌腫瘤干細(xì)胞干性及其分子機(jī)制研究.pdf_第1頁(yè)
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1、Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在生物進(jìn)化中具有高度的保守性,在器官的生長(zhǎng)和發(fā)育,癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的生物學(xué)效應(yīng)。研究表明腫瘤干細(xì)胞廣泛存在于多種腫瘤組織中,且腫瘤干細(xì)胞對(duì)腫瘤的形成、化療藥的耐受、腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移關(guān)系極其密切,但是與之相關(guān)的腫瘤干細(xì)胞干性的維持的分子機(jī)制還有待于深入探討,特別是關(guān)于前列腺腫瘤干細(xì)胞干性的維持的分子機(jī)制所知甚少。PC3細(xì)胞是一種非雄性激素依賴、低分化的前列腺腫瘤細(xì)胞,因此,我們以PC3細(xì)胞為模型,成功分離了

2、PC3來(lái)源的腫瘤干細(xì)胞(Prostate cancer stem cells,PCSC);并對(duì)PCSC進(jìn)行表征:FAM65Bhigh,CD24low,LCP1 low。PCSC高表達(dá)TAZ和干性調(diào)控相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,如Nanog和SOX2;而敲降TAZ能夠明顯逆轉(zhuǎn)PCSC標(biāo)志分子的表達(dá),減少PCSC克隆形成的能力,下調(diào)Nanog和SOX2的蛋白水平,并且顯著降低PCSC的成瘤能力和腫瘤的生長(zhǎng)。因此,我們實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示了TAZ在PCSC干性的

3、維持中發(fā)揮著重要的作用。
  前人研究表明,一氧化氮(NO)/cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞(ES cell)的分化。我們實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,NO/cGMP/PKG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在PCSC中被抑制;即與PC3相比,iNOS,eNOS,pkg1/2的mRNA表達(dá)水平在PCSC中被下調(diào),而pde5a的mRNA表達(dá)水平被上調(diào),并且在蛋白水平也可以得到一致的結(jié)果;同時(shí),PCSC胞內(nèi)的NO的水平明顯低于PC3胞內(nèi)的NO水平。然而,目前NO/cGMP/

4、PKG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與PCSC干性的維持之間的關(guān)系尚不明了。我們結(jié)果表明PDE5抑制劑可以顯著地下調(diào)TAZ的總蛋白水平,減少TAZ的入核,抑制TEAD4轉(zhuǎn)錄因子的活性;此外,用PKG激動(dòng)劑8-br-cGMP和PKG抑制劑KT5823都能得到一致的結(jié)果。我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PKG可通過(guò)與MST相互結(jié)合,促進(jìn)MST的磷酸化,進(jìn)而啟動(dòng)Hippo信號(hào),促進(jìn)TAZ的89位點(diǎn)絲氨酸的磷酸化,從而導(dǎo)致TAZ后續(xù)的泛素化降解和失活,最終抑制TAZ的生物學(xué)功能。

5、因此,我們結(jié)果提示了PCSC可以通過(guò)下調(diào)自身NO/cGMP/PKG/Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、上調(diào)TAZ的蛋白水平,實(shí)現(xiàn)自我干性的維持。
  我們實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明,使用PDE5抑制劑與敲降TAZ一樣也能夠明顯逆轉(zhuǎn)PCSC特異標(biāo)志分子的表達(dá)、降低PCSC克隆形成的能力、下調(diào)Nanog和SOX2的蛋白水平,并且顯著抑制PCSC腫瘤的生長(zhǎng)。因此,我們的結(jié)果提示了敲降TAZ或者使用PDE5抑制劑都能夠促進(jìn)PCSC的分化。經(jīng)過(guò)PDE5抑制劑和順

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