Tosedostat的工藝研究和新型氨肽酶N抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及初步活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是目前威脅人類(lèi)健康的疾病之一，近年來(lái)惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率不斷升高，給腫瘤的治療帶來(lái)了巨大威脅。通過(guò)放療、化療等手段可以殺死大部分癌細(xì)胞，但是無(wú)法徹底治愈癌癥，與此同時(shí)腫瘤易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)也是腫瘤治療的一大難題。腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為腫瘤的治療提供了新的思路。腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因，所以腫瘤干細(xì)胞成為癌癥治療的新熱點(diǎn)之一。氨肽酶N(APN/CD13)目前已被證實(shí)是腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)記物。
　　APN是一個(gè)

2、鋅離子依賴(lài)型膜表面酶，屬于金屬蛋白酶M1家族。人APN廣泛存在于許多的組織和細(xì)胞中，包括內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及一些免疫細(xì)胞，研究報(bào)道，APN的主要生理作用包括參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、促進(jìn)血管生成、增強(qiáng)腫瘤侵襲和促進(jìn)腫瘤增殖等。因此APN成為目前抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)。
　　APN催化中心的鋅離子與抑制劑中的鋅離子螯合基團(tuán)螯合，可產(chǎn)生對(duì)APN的抑制作用，從而發(fā)揮生物活性。目前研究較為廣泛的鋅離子螯合基團(tuán)包括鄰苯二胺、異羥肟酸等

3、，其中異羥肟酸是一種比較強(qiáng)效的鋅離子螯合基團(tuán)。本課題主要對(duì)異羥肟酸類(lèi)APN抑制劑進(jìn)行研究，分兩部分進(jìn)行介紹。第一部分是對(duì)臨床上的APN抑制劑tosedostat的工藝進(jìn)行研究。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的tosedostat的合成路線(xiàn)主要有兩條，我們對(duì)這兩條路線(xiàn)進(jìn)行改進(jìn)，并對(duì)改進(jìn)后的路線(xiàn)進(jìn)行了工藝條件的優(yōu)化。改進(jìn)之后，可以通過(guò)更簡(jiǎn)單的方法分離純化中間體和異構(gòu)體，并最終得到光學(xué)純的產(chǎn)物。第二部分是設(shè)計(jì)合成了9個(gè)新型異羥肟酸類(lèi)APN抑制劑，其結(jié)構(gòu)皆經(jīng)過(guò)