小細(xì)胞肺癌的臨床回顧及免疫治療相關(guān)靶點(diǎn)的研究.pdf

1、背景和目的:
　　小細(xì)胞肺癌是肺癌中惡性程度最高的腫瘤，只占全部肺癌中的13-15％，但預(yù)后極差，多年來(lái)其治療沒(méi)有取得突破性的進(jìn)展。隨著以抗PD-1/PD-L1為代表的新型癌癥免疫治療抗體和 CAR-T新型免疫治療技術(shù)的出現(xiàn)，在全身各種腫瘤中，包括非小細(xì)胞肺癌都表現(xiàn)出顯著的療效，而小細(xì)胞肺癌中相關(guān)的研究較少。在本研究中，首先對(duì)本科室2008年以來(lái)的小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和分析；其次，應(yīng)用免疫組化法對(duì)其中的具有較好石

2、蠟標(biāo)本的26例患者，共28例石蠟切片，進(jìn)行了 PD1、PD-L1和間皮素的蛋白表達(dá)分析，其中兩組互為原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶初步探討了免疫治療相關(guān)靶基因在小細(xì)胞肺癌中的蛋白表達(dá)情況和其臨床特征。
　　材料和方法：
　　收集了2008年以來(lái)我科就診經(jīng)手術(shù)或者活檢取得標(biāo)本并由病理科確診為小細(xì)胞肺癌的患者共有96例，除去圍手術(shù)期死亡、或者其他原因而未能得到隨診結(jié)果的患者，最終有77例患者納入了臨床病例分析。臨床資料包括年齡、性別、吸煙史、原

3、發(fā)腫瘤的占位處、腫瘤具體的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位（包括骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移）。臨床腫瘤分期采用2009年頒布的第七版肺癌 TNM分期進(jìn)行分期。隨訪方式主要采用電話隨訪和門(mén)診隨診的方式進(jìn)行。進(jìn)一步在77例患者中選取有足夠石蠟標(biāo)本患者26例，共28例石蠟塊，其中有兩對(duì)石蠟標(biāo)本互為原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶癌組織。用免疫組化的方法對(duì) PD-1，PD-L1和間皮素進(jìn)行檢測(cè)，分析各個(gè)蛋白的表達(dá)與患者的臨床特征，并進(jìn)一步用Kaplan-Meier曲線分析各

4、個(gè)蛋白的表達(dá)與患者的生存關(guān)系，轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)與原發(fā)灶不一致的以原發(fā)灶的表達(dá)情況為準(zhǔn)。用Fisher精確檢驗(yàn)的方法分析各個(gè)基因蛋白的表達(dá)與臨床特征之間的相關(guān)性，所用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為SPSS21.0，P值小于0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1、在臨床特征分析中發(fā)現(xiàn)：小細(xì)胞肺癌好發(fā)于男性，吸煙的患者；但是患者的預(yù)后與其性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、或者吸煙史沒(méi)有明顯的相關(guān)性。
　　2、分析患者發(fā)生轉(zhuǎn)移部位的數(shù)據(jù)提示，腦轉(zhuǎn)移

5、的發(fā)生率最高，骨轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移次之，腎上腺轉(zhuǎn)移居末。
　　3、進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)在68例未進(jìn)行預(yù)防性顱腦照射的患者中，18例患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其發(fā)生率為26.47%，而在6例行預(yù)防性顱腦照射的患者中，只有1例患者發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，其發(fā)生率為16.67%。此結(jié)果提示顱腦照射可能對(duì)預(yù)防腦轉(zhuǎn)移具有一定幫助，但兩組比較無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）,這可能與患者病例數(shù)目較少有關(guān)，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
　　4、對(duì)于晚期小細(xì)胞肺癌的患者，接受治療（

6、手術(shù)+化療，化療+手術(shù)+化療，單純化療）患者中位生存期為12月（5-72個(gè)月），不接受治療中位生存期在3個(gè)月之內(nèi)。此結(jié)果提示患者接受治療能夠獲得明顯延長(zhǎng)的生存期；但手術(shù)+化療、化療+手術(shù)+化療和單純化療三者之間，生存期沒(méi)有顯著性區(qū)別。
　　5、PD-1和PD-L1在28例小細(xì)胞肺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為50%（13/26）和53.8%（14/26）；間皮素的陽(yáng)性表達(dá)率為46.2%（12/26），且在腫瘤間血管內(nèi)皮觀察到了間皮素的表達(dá)

7、。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)三者之間的表達(dá)無(wú)相關(guān)性（P>0.05）；PD-1的表達(dá)可能和患者預(yù)后負(fù)相關(guān)，但是需要擴(kuò)大樣本量來(lái)驗(yàn)證。PD-L1和間皮素則沒(méi)有顯示出相同的結(jié)果。
　　6、PD-L1、PD1和間皮素三者的蛋白表達(dá)在小細(xì)胞肺癌的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中存在腫瘤異質(zhì)性，即部分僅僅在原發(fā)灶中呈陽(yáng)性表達(dá)，而在轉(zhuǎn)移灶中卻呈陰性，反之亦然。
　　結(jié)論:
　　1、小細(xì)胞肺癌好發(fā)于男性，吸煙的患者；患者的預(yù)后與其性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、或者

8、吸煙史沒(méi)有明顯的相關(guān)性。
　　2、腦轉(zhuǎn)移是小細(xì)胞肺癌最常發(fā)生的轉(zhuǎn)移部位。
　　3、預(yù)防性顱腦照射對(duì)預(yù)防腦轉(zhuǎn)移可能具有幫助作用；
　　4、對(duì)于晚期小細(xì)胞肺癌的患者，接受包括手術(shù)+化療、化療+手術(shù)+化療和單純化療的治療能夠明顯延長(zhǎng)患者的生存期；但不同的治療方式之間不存在生存期的顯著差異。
　　5、PD-1、PD-L1和間皮素在小細(xì)胞肺癌中存在陽(yáng)性表達(dá)，但三者的表達(dá)不存在相關(guān)性；PD-1的表達(dá)可能和患者預(yù)后負(fù)相關(guān)。