抗菌藥物對嗜麥芽窄食單胞菌的體外抗菌活性和防耐藥突變濃度研究.pdf

1、目的:測定SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸、氯霉素、頭孢他啶、多粘菌素E對臨床分離Sm的最低抑菌濃度(MIC)，并在此基礎上選擇米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星應用蒙特卡羅模擬進行PK/PD研究，評價不同種類抗菌藥物，不同劑量治療方案治療Sm肺炎效果。應用體外殺菌曲線實驗評價SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、頭孢他啶單藥及兩類藥物聯(lián)合對Sm的抗菌效應;基于耐藥突變選擇窗(MSW)理論，測定

2、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星單用及兩類藥聯(lián)合限制Sm耐藥發(fā)生的能力，初步探究Sm對替加環(huán)素的耐藥機制。
　　方法:(1)采用瓊脂平板二倍稀釋法測定SXT等9種抗菌藥物對102株Sm的MIC，進一步選取體外抗菌活性高的米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和左氧氟沙星，并結(jié)合肺炎患者的各抗菌藥物的群體藥代學參數(shù)，通過蒙特卡羅模擬計算不同治療方案時達標概率(PTA)，再計算治療Sm肺炎的累積反應分數(shù)(CFR)。(2)參照各抗菌藥物藥

3、代學和藥效學特點，采用殺菌曲線方法測定SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和頭孢他啶單藥及兩類藥物聯(lián)合的殺菌曲線。(3)采用瓊脂平板二倍稀釋法測米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和左氧氟沙星對30株Sm的防耐藥突變濃度(MPC)，計算選擇指數(shù)（SI=MPC/MIC）;隨機選取10株細菌，測定聯(lián)合用藥的MPC。(5)利用qRT-PCR技術(shù)測定耐米諾環(huán)素、替加環(huán)素突變菌株外排泵基因SmeC、SmeF、SmeK、SmeW和SmeP的相對表達情況。<

4、br>　　結(jié)果:(1)80株臨床連續(xù)分離非重復Sm對SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸、氯霉素、多粘菌素E和頭孢他啶的敏感率分別為93.75％，95％，83.8％，80％，76.25％，76.25％，37.5％，22.5％和20％;22株對SXT耐藥Sm對米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸、氯霉素、多粘菌素E和頭孢他啶的敏感率為86.4％，72.7％，40.9％，40.9％，5

5、0％，22.7％,13.6％和4.5％。(2) Monte-Carlo模擬分析表明，米諾環(huán)素100 mg12h/次的CFR為96.2％;替加環(huán)素50/75/100 mg12h/次的CFR分別為50.8％/67.1％/75.4％;左氧氟沙星500/750/1000 mg天/次的CFR為34.3％/48.0％/56.6％;莫西沙星400 mg天/次的CFR為45.7％。(3)殺菌曲線表明SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和頭孢他啶單藥均不

6、能抑制細菌的生長，而兩藥聯(lián)合可以使細菌的濃度下降;對莫西沙星敏感菌株，SXT和莫西沙星有聯(lián)合效應。(4)米諾環(huán)素對Sm的MPC值為4-32μg/mL, SI范圍為4-32;替加環(huán)素對Sm的MPC值為4-32μg/mL，SI范圍為4-128;莫西沙星對Sm的MPC值為4-64μg/mL，SI范圍為8-64;左氧氟沙星對Sm的MPC值為8-32μg/mL，SI范圍為8-64。米諾環(huán)素、替加環(huán)素分別聯(lián)合4μg/mL莫西沙星和4μg/mL左氧氟

7、沙星后MPC無明顯下降。(5)外排泵基因SmeC、SmeF、SmeK、SmeW和SmeP在米諾環(huán)素、替加環(huán)素藥突變菌株表達有不同程度升高。
　　結(jié)論:(1)SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸對臨床連續(xù)分離Sm有高的體外抗菌活性;米諾環(huán)素和替加環(huán)素對SXT耐藥菌株保持高的抗菌活性。(2)蒙特卡羅模擬分析表明除米諾環(huán)素外，替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星單藥治療Sm肺炎的療效并不理想。(3)SXT、米諾