胃癌曲妥珠單抗耐藥新機制：MACC1通過PI3K-AKT信號通路促進(jìn)Warburg效應(yīng).pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2013級博士學(xué)位論文胃癌曲妥珠單抗耐藥新機制：MACCl通過P13K／AKT信號通路促進(jìn)Warburg效應(yīng)Anewmechanismoftrastuzumabresistanceingastriccancer：MACC1promotestheWaeburgeffectviaactivationoftheP13K／AKTsignalingpathway課題來源：自選學(xué)位申請人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院劉靜廖旺軍

2、教授腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)型博士第一臨床醫(yī)學(xué)院答辯委員會席劉寶瑞教授答辯委員會員溫子龍教授謝丹教授劉啟發(fā)教授吳德華教授2016年4月20日廣州中文摘要有效性及安全性。2010年，美國FDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗聯(lián)合化療為進(jìn)展期胃癌患者的一線治療方案[_7‘91。但是，HER2陽性胃癌患者對曲妥珠單抗的有效率不到60％；即使初始治療有效，這種顯著的效果往往是暫時性的，絕大部分忠者在使用后1年內(nèi)出現(xiàn)獲得性耐到10。121。因此，我們尚需更加有效地檢測指標(biāo)能夠預(yù)

3、測曲妥珠單抗的敏感性【1314】，同時為更加精準(zhǔn)的個體化治療以及克服曲妥珠單抗的耐藥提供新的靶點。腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下，也主要通過糖酵解方式分解葡萄糖以獲取能量，而非通過三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化途徑生產(chǎn)ATP，腫瘤細(xì)胞的這種有氧糖酵解現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)‘15，161。糖代謝的紊亂與腫瘤惡性轉(zhuǎn)化互為因果，相互促進(jìn)[17】。腫瘤細(xì)胞的這種特殊糖代謝方式與其對多種細(xì)胞毒性藥物及靶向藥物的耐藥有關(guān)‘18，掙】。參予調(diào)控Warburg

4、效應(yīng)的多種蛋白因子在抗腫瘤藥物的耐藥機制中發(fā)揮重要作用，例如：葡萄糖轉(zhuǎn)運體(glucosetransporter，GLUT)[20221、己糖激酶(hexokinase，HK)[23j、乳酸脫氫酶(1actatedehydrogenase，LDHA)【241等。在乳腺癌fHl妥珠單抗耐藥機制的研究中，已有研究發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)糖酵解途徑能促使HER2陽性乳癌細(xì)胞對曲妥珠單抗耐藥[2325]。由此可見，Warburg效應(yīng)是抗腫瘤藥物耐藥的重要調(diào)

5、控因素。因此，抑制Warburg效應(yīng)可能成為遏制及逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的有效手段之一。P13K／AKT信號通路作為重要的腫瘤惡性生物學(xué)行為調(diào)控通路，在腫瘤細(xì)胞代謝[26也81及抗腫瘤藥物耐藥機制中發(fā)揮舉足輕重的作用。腫瘤靶向藥物的耐藥機制之一就是信號通路的活化。目前已知P13K／AKT信號通路參與調(diào)控乳腺癌曲妥珠單抗耐藥‘29‘3。已有研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌曲妥珠單抗治療過程中，P13K／AKT信號通路活性改變[32I，我們前期研究也證實了P13K／