胃癌曲妥珠單抗耐藥新機(jī)制：MACC1通過PI3K-AKT信號(hào)通路促進(jìn)Warburg效應(yīng).pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2013級(jí)博士學(xué)位論文胃癌曲妥珠單抗耐藥新機(jī)制：MACCl通過P13K／AKT信號(hào)通路促進(jìn)Warburg效應(yīng)Anewmechanismoftrastuzumabresistanceingastriccancer：MACC1promotestheWaeburgeffectviaactivationoftheP13K／AKTsignalingpathway課題來源：自選學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院劉靜廖旺軍

2、教授腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)型博士第一臨床醫(yī)學(xué)院答辯委員會(huì)席劉寶瑞教授答辯委員會(huì)員溫子龍教授謝丹教授劉啟發(fā)教授吳德華教授2016年4月20日廣州中文摘要有效性及安全性。2010年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗聯(lián)合化療為進(jìn)展期胃癌患者的一線治療方案[_7‘91。但是，HER2陽性胃癌患者對(duì)曲妥珠單抗的有效率不到60％；即使初始治療有效，這種顯著的效果往往是暫時(shí)性的，絕大部分忠者在使用后1年內(nèi)出現(xiàn)獲得性耐到10。121。因此，我們尚需更加有效地檢測(cè)指標(biāo)能夠預(yù)

3、測(cè)曲妥珠單抗的敏感性【1314】，同時(shí)為更加精準(zhǔn)的個(gè)體化治療以及克服曲妥珠單抗的耐藥提供新的靶點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下，也主要通過糖酵解方式分解葡萄糖以獲取能量，而非通過三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化途徑生產(chǎn)ATP，腫瘤細(xì)胞的這種有氧糖酵解現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)‘15，161。糖代謝的紊亂與腫瘤惡性轉(zhuǎn)化互為因果，相互促進(jìn)[17】。腫瘤細(xì)胞的這種特殊糖代謝方式與其對(duì)多種細(xì)胞毒性藥物及靶向藥物的耐藥有關(guān)‘18，掙】。參予調(diào)控Warburg

4、效應(yīng)的多種蛋白因子在抗腫瘤藥物的耐藥機(jī)制中發(fā)揮重要作用，例如：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucosetransporter，GLUT)[20221、己糖激酶(hexokinase，HK)[23j、乳酸脫氫酶(1actatedehydrogenase，LDHA)【241等。在乳腺癌fHl妥珠單抗耐藥機(jī)制的研究中，已有研究發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)糖酵解途徑能促使HER2陽性乳癌細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗耐藥[2325]。由此可見，Warburg效應(yīng)是抗腫瘤藥物耐藥的重要調(diào)

5、控因素。因此，抑制Warburg效應(yīng)可能成為遏制及逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的有效手段之一。P13K／AKT信號(hào)通路作為重要的腫瘤惡性生物學(xué)行為調(diào)控通路，在腫瘤細(xì)胞代謝[26也81及抗腫瘤藥物耐藥機(jī)制中發(fā)揮舉足輕重的作用。腫瘤靶向藥物的耐藥機(jī)制之一就是信號(hào)通路的活化。目前已知P13K／AKT信號(hào)通路參與調(diào)控乳腺癌曲妥珠單抗耐藥‘29‘3。已有研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌曲妥珠單抗治療過程中，P13K／AKT信號(hào)通路活性改變[32I，我們前期研究也證實(shí)了P13K／