COST顆粒抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激調(diào)控JAK2-STAT3信號通路以改善瘦素抵抗的減肥機制研究.pdf

1、隨著人們飲食習慣變得不規(guī)律以及生活方式的紊亂，例如經(jīng)常暴飲暴食、經(jīng)常熬夜等。肥胖的發(fā)病率越來越高，不合理的飲食習慣，缺乏體育鍛煉，尤其是攝入過多油脂類食物，遺傳因素等都是導致肥胖的重要因素，目前針對肥胖，尚無良藥可用。已有的減肥藥都是因為作用機制帶來減肥效果的同時帶來嚴重的不良反應而被撤市或者被限制使用。因此尋找新的減肥機制，開發(fā)安全、無毒、有效的減肥藥成了迫切需要。
　　COST是平均分子量≤1000Da的殼寡糖顆粒，具有多種生

2、物活性，尤其是減肥活性。COST水溶性好，生物利用度高，本課題組前期研究結(jié)果表明COST對肥胖模型SD大鼠具有較好的減肥活性，高劑量減肥效果與Orlistat相當，機制研究發(fā)現(xiàn)COST能顯著降低SD大鼠血清中的Leptin水平，同時降低皮下脂肪組織中Leptin mRNA的表達。
　　本論文通過ob/ob肥胖模型鼠和高脂飲食誘導的C57BL/6J肥胖模型研究COST的減肥活性和減肥機制。結(jié)果表明COST不影響ob/ob鼠和C57B

3、L/6J小鼠的食欲，對ob/ob鼠無減肥活性，但對高脂飲食誘導的肥胖C57BL/6J小鼠具有較好的減肥活性，且高劑量的減肥效果與Orlistat相當。初步表明COST的減肥活性對Leptin具有依賴性。COST能明顯降低ob/ob鼠血清中TC、LDL-C的含量，明顯升高ob/ob鼠血清中HDL-C的含量。同時，COST也能顯著降低高脂模型組C57BL/6J鼠血清中T-CHO、TG、LDL-C的含量，明顯升高模型組C57BL/6J鼠血清中

4、HDL-C的含量，這些結(jié)果表明COST具有降血脂功能。
　　此外COST還能明顯的降低ob/ob鼠和C57BL/6J小鼠血清中Glu的含量，表明COST具有降血糖的功能。本實驗還發(fā)現(xiàn)COST能明顯改善ob/ob鼠的脂肪肝病變，明顯減少肝臟中脂肪滴的堆積，明顯降低ob/ob鼠血清中ALT、AST水平，提示COST有治療肝臟病變的效果。COST單獨使用能顯著降低C57BL/6J小鼠血清中Leptin的含量，說明COST改善了C57BL

5、/6J肥胖模型小鼠的LR。同時COST還能明顯改善ob/ob鼠的心肌炎癥，減少心肌細胞炎癥的發(fā)生，此外還發(fā)現(xiàn)COST能促進ob/ob鼠脾臟中免疫細胞的生成，提示COST可能具有抗炎和提高免疫力的功效。從組織切片上觀察發(fā)現(xiàn)COST對腎小球、腎小管、腎基質(zhì)等均無毒性作用，顯示COST對腎臟無毒，同時對其他臟器如心臟、脾臟、肝臟均無毒副作用，說明COST為安全無毒物質(zhì)。
　　機理研究表明COST能明顯促進ob/ob鼠肝臟中Leptin通

6、路的關(guān)鍵因子JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白的表達，在C57BL/6J小鼠方面COST各劑量組顯著增加C57BL/6J小鼠下丘腦中JAK2、STAT3蛋白的表達，更重要的是當用AG490抑制JAK2的活性后JAK2/STAT3通路被阻斷，當用COST處理被AG490抑制的小鼠后發(fā)現(xiàn)JAK2、STAT3蛋白的表達量顯著增加；在C57BL/6J小鼠肝臟中高劑量、中劑量COST組JAK2、STAT3蛋白的表達也明顯升高，這些結(jié)果說明C

7、OST能促進Leptin通路JAK2/STAT3信號通路的轉(zhuǎn)導，能緩解AG490對JAK2/STAT3通路的阻斷作用，增加Leptin信號轉(zhuǎn)導的活性，改善LR。同時還發(fā)現(xiàn)COST對C57BL/6J小鼠、ob/ob鼠肝臟、下丘腦中PTP1B蛋白的表達沒有影響，表明COST不是通過降低PTP1B的表達從而增加JAK2的激活來發(fā)揮減肥活性。COST顯著降低ob/ob鼠肝臟、下丘腦中GRP78蛋白和CHOPmRNA的表達，同時也顯著增加 ATF

8、6mRNA的表達，這些結(jié)果初步表明 COST能緩解ob/ob鼠肝臟、下丘腦中ERS的發(fā)生。
　　本研究通過ob/ob肥胖模型鼠和高脂飲食誘導的C57BL/6J肥胖模型進一步驗證了COST具有良好的減肥功能，并且是安全無毒物質(zhì)。同時發(fā)現(xiàn)了COST具有較好的降血脂、降血糖和保肝護肝功能。機制研究表明COST的減肥活性對Leptin具有一定的依賴性，同時還證明了COST能促進Leptin通路JAK2/STAT3的信號轉(zhuǎn)導，并且還證明了C