白蛉病毒屬病毒逃逸宿主天然免疫機(jī)制的研究.pdf

1、布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒可導(dǎo)致人類嚴(yán)重疾病。該病毒屬病毒通過特異性影響宿主因子的活性，抑制天然免疫信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和I型干擾素的表達(dá)，從而逃逸宿主天然免疫的攻擊。已有研究發(fā)現(xiàn)白蛉病毒屬病毒非結(jié)構(gòu)蛋白（NSs）可以抑制I型干擾素的產(chǎn)生。但是，白蛉病毒屬病毒NSs序列差異較大，氨基酸序列同源性小于30％，不同白蛉病毒屬病毒拮抗干擾素的機(jī)制并不相同。為了確定白蛉病毒屬病毒NSs蛋白是否存在相同或相似的機(jī)制來拮抗干擾素的產(chǎn)生，本文研究了發(fā)熱伴血小板

2、減少綜合征病毒（SFTSV）、西西里病毒(SFSV)、烏庫病毒(UUKV) NSs蛋白抑制β干擾素產(chǎn)生的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)白蛉病毒屬病毒NSs蛋白均不同程度的抑制β干擾素啟動子激活，且NSs蛋白通過泛素依賴的蛋白酶體途徑降解維甲酸誘導(dǎo)基因-I（Retinoic acid induced gene I，RIG-I），來阻斷下游信號通路的激活，從而抑制β干擾素的產(chǎn)生。在此基礎(chǔ)上，我們選取在中國首次發(fā)現(xiàn)并嚴(yán)重威脅人類健康的新型布尼亞病毒SFTSV為模

3、型，深入探討其抑制β干擾素產(chǎn)生以及與宿主因子相互作用的分子機(jī)制，詳細(xì)分析了SFTSV NSs蛋白抑制β干擾素啟動子激活的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域：SFTSV NSs蛋白的N末端在抑制β干擾素啟動子激活過程中有重要的作用；C末端為特異性結(jié)合TBK1的關(guān)鍵活性域，影響胞漿包涵體（inclusion bodies，IBs）的形成；N末端功能域特異性地介導(dǎo)RIG-I的降解在抑制干擾素產(chǎn)生過程中具有重要的作用。本研究首次發(fā)現(xiàn)了SFTSV NSs蛋白特異性與TB

4、K1結(jié)合，形成IBs，抑制β干擾素的表達(dá)之外的一種新機(jī)制。進(jìn)而提出并證實(shí)，SFTSV通過IBs依賴和IBs非依賴的兩種方式抑制宿主β干擾素的表達(dá)。此發(fā)現(xiàn)不僅擴(kuò)展了對于SFTSV逃逸宿主天然免疫的認(rèn)識，而且SFTSV NSs蛋白關(guān)鍵功能域的鑒定為深入了解該病毒的致病機(jī)制奠定基礎(chǔ)，為治療該類疾病提供理論指導(dǎo)。白蛉病毒屬病毒的其它病毒，如托斯卡納病毒（TOSV）也通過NSs蛋白介導(dǎo)的泛素蛋白酶體依賴的途徑降解RIG-I，逃逸宿主天然免疫的攻擊