神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1及其受體基因多態(tài)性與心力衰竭發(fā)病風(fēng)險及預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的:
  神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(NRG-1)及其受體(ErbB)是心臟內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)通路,不僅參與胚胎心臟的發(fā)育,也在維持成年心臟的正常結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮重要作用,當(dāng)心臟遇到各種病理性或生理性刺激時,該傳導(dǎo)通路使心臟做出適應(yīng)性變化。基礎(chǔ)研究顯示,NRG-1/ErbB基因缺陷的大鼠心臟可出現(xiàn)類似擴張性心肌病的表現(xiàn),心肌細胞也更易受到蒽環(huán)類藥物毒性的影響,出現(xiàn)心肌纖維排列異常的表現(xiàn)。我中心進行的臨床研究也顯示注射用重組人NRG-1(r

2、hNRG-1)用于治療慢性心力衰竭(心衰)具有臨床獲益?;贜RG-1/ErbB傳導(dǎo)通路可能參與心衰的發(fā)病機制,本研究假設(shè)NRG-1及其受體ErbB2/ErbB4基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可能影響射血分數(shù)降低性心衰(HF-REF)的發(fā)病易感性及預(yù)后,采用病例-對照研究的方法探討NRG-1/ErbB2/ErbB4基因多態(tài)性與HF-REF發(fā)病風(fēng)險及預(yù)后的關(guān)聯(lián)。
  方法:
  入選我院2009年3月至2014年4月收治的56

3、9例漢族HF-REF患者和682例年齡性別種族匹配的對照人群。收集研究對象的臨床資料,并對HF-REF患者進行終點事件隨訪。依據(jù)國際人類基因組單體型圖計劃(HapMap)和美國國家生物技術(shù)信息中心(NCBI)數(shù)據(jù)庫挑選了中國人NRG-1/ErbB2/ErbB4基因中最小等位基因頻率(minor allele frequency MAF)>0.05的功能性tagSNP位點?;贛assARRAY系統(tǒng)平臺采用iPLEX SNP基因分型技術(shù),

4、在HF-REF患者與對照組人群中對NRG-1/ErbB2/ErbB4系統(tǒng)入選的13個SNP進行基因分型,采用統(tǒng)計學(xué)方法分析NRG-1/ErbB2/ErbB4基因多態(tài)性是否與HF-REF存在臨床關(guān)聯(lián)。
  結(jié)果:
  與對照組相比,HF-REF患者的ErbB4基因共有4個SNP位點等位基因分布有統(tǒng)計學(xué)差異。其中心衰組rs10932374的等位基因A、rs1595064的等位基因G頻率明顯低于對照組(33.7% vs37.7%,

5、P=0.039;44.5% vs49.9%,P=0.007),而rs13003941的等位基因T、rs1595065的等位基因C頻率明顯高于對照組(33.4% vs28.6%,P=0.014;26.8% vs22.1%, P=0.005)。
  Logistic回歸分析顯示rs10932374的等位基因A、rs1595064的等位基因G位點降低HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(分別為比值比[OR]=0.84,95% CI:0.71-0.99

6、,P=0.039;OR=0.80,95% CI:0.69-0.94,P=0.007); rs13003941的等位基因T、rs1595065的等位基因C增加HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(分別為OR=1.25,95% CI:1.05-1.50,P=0.014;OR=1.30,95% CI:1.08-1.56,P=0.005)。調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓病史和尿酸等危險因素后,rs10932374、rs1595064、rs13

7、003941仍與HF-REF發(fā)病風(fēng)險相關(guān),而rs1595065則不再顯示影響HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(OR=1.26,95% CI:0.98-1.62; P=0.069)。
  分別在顯性遺傳模型、隱性遺傳模型及加性遺傳模型下分析NRG-1/ErbB2/ErbB4三個基因的目標SNP位點基因型分布及其對HF-REF發(fā)病風(fēng)險的影響。結(jié)果顯示只有ErbB4基因的rs10932374、rs1595064、rs13003941及rs1595

8、065這4個SNP位點與HF-REF發(fā)病風(fēng)險有關(guān)聯(lián)。在顯性遺傳模型下,rs13003941的TT+TG基因型和rs1595065的CC+CT基因型增加HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(OR=1.41,95%CI:1.11-1.78,P=0.004; OR=1.49,95%CI:1.19-1.87,P=0.000)。在隱性遺傳模型下,rs10932374的AA基因型和rs1595064的GG基因型降低HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(OR=0.64,95%C

9、I:0.46-0.90, P=0.009;OR=0.63,95% CI:0.48-0.83, P=0.001)。在加性遺傳模型下,rs13003941的TT和TG基因型、rs1595065的CC和CT基因型增加HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(OR=1.25,95%CI:1.05-1.50,P=0.013; OR=1.32,95%CI:1.09-1.60,P=0.004); rs10932374的AA和AG基因型、rs1595064的GG和GC基

10、因型降低HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(OR=0.85,95% CI:0.72-0.99,P=0.042; OR=0.81,95% CI.0.69-0.94, P=0.007)。
  單體型分析亦顯示ErbB4基因的5個SNP構(gòu)建的AGGTT單體型最常見(SNP構(gòu)建順序:rs10932374-rs13003941-rs1595064-rs1595065-rs3748960),在心衰組和對照組間分布有差異(33% vs37%,P=0.045

11、,Psim=0.037)。以該單體型為參照,單體型GGCCT增加HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(OR=1.35,95% CI:1.06-1.70,P=0.014),經(jīng)年齡、性別校正后仍有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.013)。SNP位點rs13003941的T等位基因還與HF-REF患者左室舒張末內(nèi)徑增大相關(guān)(顯性遺傳模型,P=0.014;加性遺傳模型,P=0.048),并且增加HF-REF患者的全因死亡(調(diào)整的相對危險度[RR]=1.48,95%CI:

12、1.01-2.18,P=0.045)及心血管疾病死亡風(fēng)險(調(diào)整的RR=1.56,95% CI:1.04-2.33,P=0.03)。生物信息學(xué)分析顯示rs13003941的T等位基因和rs1595065的C等位基因與野生型等位基因相比,在結(jié)合miRNA方面存在差異,可能影響miRNA結(jié)合位點的活性。NRG-1和ErbB2基因多態(tài)性與HF-REF的發(fā)病風(fēng)險及預(yù)后未顯示明顯相關(guān)。
  結(jié)論:
  在NRG-1/ErbB2/ErbB

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