核激素孤兒受體Rev-erbβ對載脂蛋白apoCIII轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制的研究.pdf

1、核激素受體(nuclear hormone receptor)作為配體依賴的DNA結(jié)合蛋白,可以將生理以及營養(yǎng)信號轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的基因調(diào)節(jié).機體的生長發(fā)育、細胞分化,以及體內(nèi)許多生理、代謝過程都可歸因于核激素受體與相應(yīng)配體及眾多共調(diào)節(jié)因子相互作用所調(diào)控的基因網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)表達.核受體本身或其調(diào)控的基因表達的紊亂也是乳腺癌、前列腺癌、糖尿病、高血脂癥及肥胖病等病理過程的重要病因.隨著研究的不斷深入,核受體輔助因子在細胞信號轉(zhuǎn)導中的作用日益受到重視

2、,尤其是對尚未發(fā)現(xiàn)配體的核激素孤兒受體的轉(zhuǎn)錄因子的研究更具有重要的生物學意義。 Rev-erbΒ(Rev-erbΒ)屬于Rev-erb孤兒核激素受體家族,可以特異性的抑制N-myc等基因轉(zhuǎn)錄.已有的研究表明,Rev-erbg可以與N-CoR等輔助抑制因子相互作用,并招募HDAC3一起加強對靶基因的轉(zhuǎn)錄抑制,然而至今為止尚未有報道如何解除Rev-erbg的轉(zhuǎn)錄抑制功能. 在本論文中,首次發(fā)現(xiàn)了Rev-erbΒ可以結(jié)合a

3、poCⅢ啟動子區(qū),并抑制apoCⅢ啟動子的活性.通過酵母雙雜交篩選獲得了與Rev-erbΒ相互作用的蛋白：組蛋白?；D(zhuǎn)移酶Tip60、組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶HDACl以及HIT鋅指蛋白ZNHIT-1,并在體外和體內(nèi)確認了Rev-erbΒ與上述三個蛋白的結(jié)合.通過ChIP技術(shù),發(fā)現(xiàn)Rev-erbΒ可以招募Tip60、HDACl和ZNHIT-1到apoCIIl的啟動子區(qū).Tip60,ZNHIT-1可以解除Rev-erbΒ對apoCⅢ基因的轉(zhuǎn)錄

4、抑制,然而HDACl可以拮抗Tip60的這種功能.進一步研究發(fā)現(xiàn),Tip60可以酰基化修飾Rev-erbΒ,并且鑒定了Rev-erbΒ的?；揎椢稽c.Tip60對Rev-erbΒ的酰基化修飾,是解除Rev-erbΒ對apoCⅢ基因轉(zhuǎn)錄抑制的直接因素.ZNHIT-1通過與Tip60直接的相互作用,進而可能形成復(fù)合體來共同調(diào)節(jié)Rev-erbg的轉(zhuǎn)錄活力.HDAC1則通過潛在的對Rev-erbΒ去?；揎椀靡赞卓筎ip60的影響.