核受體FXR對RECK的轉錄調(diào)控機制及FXR在肝癌中的作用研究.pdf

1、第一部分核受體FXR對RECK的轉錄調(diào)控機制研究
　　法尼酯X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)是配體激活的轉錄因子，它是核受體超家族成員之一。FXR高表達于肝臟、小腸、腎和腎上腺等組織，脂肪和心臟也有少量表達。FXR能以單體形式或與RXR形成異二聚體結合到一系列靶基因的反應元件區(qū)（FXRE）上，從而發(fā)揮轉錄調(diào)控作用。FXR廣泛參與體內(nèi)的代謝過程，如膽汁酸代謝、糖代謝、脂代謝等，此外，F(xiàn)XR在抗炎癥、抗纖維化

2、、抗腫瘤方面也有一定的作用。
　　RECK（reversion-inducing cysteine rich protein with Kazal motifs）是一種新發(fā)現(xiàn)的膜錨定蛋白，它能在轉錄后水平調(diào)控多種基質金屬蛋白酶(Matrixmetalloproteinases，MMPs)的活性，而MMPs廣泛參與細胞外基質重塑和降解過程。除了參與腫瘤的侵襲和轉移，MMPs和其抑制劑TIMPs也在慢性炎癥及肝纖維化的進展中發(fā)揮作用。

3、
　　我們發(fā)現(xiàn)，活化的FXR能在體內(nèi)和體外直接調(diào)控RECK的表達。通過熒光素酶報告基因活性測定和染色質免疫沉淀(ChIP)，我們鑒定出位于RECK基因第一個內(nèi)含子內(nèi)的FXRE。FXR激動劑能逆轉炎癥反應中的RECK水平下調(diào)，用其處理蛋氨酸膽堿缺乏飲食(MCD)誘導的慢性炎癥及肝纖維化小鼠模型，我們觀察到FXR激動劑有助于抑制過高的MMP-9活性，推測這可能與活化FXR誘導表達的RECK有關。因此FXR激動劑可能通過誘導RECK發(fā)揮

4、抗炎癥的功能。
　　第二部分核受體FXR在肝癌中的作用研究
　　原發(fā)性肝癌是一種常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均居癌癥前列，肝細胞性肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是其中最常見的。肝癌的發(fā)病機制十分復雜，其發(fā)生、發(fā)展、轉移和復發(fā)都是多基因參與、多因素影響、多階段發(fā)展的復雜網(wǎng)絡調(diào)控過程。核受體是一類配體依賴的轉錄調(diào)控因子，法尼酯X受體(FXR)是其中一個成員。FXR主要表達在膽汁水平較高的組織如肝