雙酚A在高尿酸血癥中的作用及機(jī)制研究.pdf

1、背景：近幾十年來，高尿酸血癥的患病率逐年升高。環(huán)境污染物與高尿酸血癥的發(fā)病密切相關(guān)。雙酚A（BPA）是廣泛存在于塑料產(chǎn)品中的一種化學(xué)物質(zhì)，研究提示BPA與糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性腎臟疾病等代謝性疾病密切相關(guān)。
　　目的：探討B(tài)PA對(duì)尿酸代謝的影響及其潛在機(jī)制。
　　方法：本研究主要采用人群研究、動(dòng)物模型、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、酶促動(dòng)力反應(yīng)、圓二色譜、分子對(duì)接以及定點(diǎn)突變等方法。人群為前瞻性研究，在基線時(shí)共納入562例受試者（高尿酸血癥

2、患者80例，非高尿酸血癥患者482例），檢測(cè)基線血清BPA水平并對(duì)非高尿酸血癥患者進(jìn)行為期6年的隨訪觀察，計(jì)算BPA與高尿酸血癥發(fā)病的關(guān)系。建立不同濃度BPA干預(yù)的CD1小鼠、C57BL/6小鼠和SD大鼠模型，檢測(cè)血清、肝臟、尿液的尿酸濃度及肝臟黃嘌呤氧化酶（XO）活性。建立不同濃度BPA干預(yù)的原代肝細(xì)胞、肝勻漿模型，檢測(cè)XO活性及尿酸生成量。利用圓二色譜計(jì)算BPA作用下XO的二級(jí)結(jié)構(gòu)變化情況。利用分子對(duì)接尋找BPA與XO的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)

3、一步利用定點(diǎn)突變探討B(tài)PA是否通過預(yù)測(cè)位點(diǎn)激活XO。
　　結(jié)果：在人群研究中，高尿酸血癥患者的血清BPA水平顯著高于非高尿酸血癥受試者；對(duì)非尿酸血癥受試者繼續(xù)隨訪6年，在校正多種混雜因素后發(fā)現(xiàn)，基線BPA高暴露水平的受試者發(fā)生高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)是低暴露水平受試者的2倍。在動(dòng)物模型中，飲食BPA高暴露在顯著升高老鼠血清和肝臟尿酸水平的同時(shí)伴隨XO活性增強(qiáng)，而腎臟尿酸排泄水平并未出現(xiàn)顯著變化；用別嘌醇干預(yù)后，BPA升高的血清和肝臟尿酸水

4、平顯著下降。原代肝細(xì)胞結(jié)果與體內(nèi)結(jié)果類似。在XO催化黃嘌呤生成尿酸的酶促反應(yīng)體系中，加入BPA后可顯著升高尿酸生成量。圓二色譜發(fā)現(xiàn)BPA改變了XO蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)。分子對(duì)接結(jié)果顯示XO的Asp360和Lys422兩個(gè)位點(diǎn)可能是BPA與XO的結(jié)合位點(diǎn)；分別突變兩個(gè)位點(diǎn)后，BPA不能夠增強(qiáng)XO活性，亦不能升高尿酸合成水平。
　　結(jié)論：BPA是高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BPA可能通過與XO的直接結(jié)合增加肝臟尿酸合成，促進(jìn)高尿酸血癥的發(fā)生。