慢加急性肝衰竭前期患者檢測(cè)血清M30、M65的臨床意義的初步探討.pdf

1、慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是臨床獨(dú)特的肝病癥候群，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后很差，病死率高。慢性肝病是ACLF形成的基礎(chǔ)。在西方國(guó)家ACLF的主要病因以酒精和HCV感染為主，而在我國(guó)及其它亞洲國(guó)家，慢性HBV感染是ACLF的主要病因。ALCF起病急，病情進(jìn)展相對(duì)一般的慢性肝炎較快，但不及無(wú)慢性肝病基礎(chǔ)的急性肝衰竭進(jìn)展迅速，故 ACLF從起病至達(dá)到肝衰竭仍存在一段時(shí)間窗，稱之為“慢加急性肝

2、衰竭前期”(acute-on-chronic pre-liver failure，pre-ACLF)。盡管已有大量研究致力于分析pre-ACLF患者臨床常規(guī)指標(biāo)變化的特征以指導(dǎo)診斷及預(yù)警肝衰竭，但當(dāng)前Pre-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未得到學(xué)界廣為認(rèn)可，已有指標(biāo)是否存在預(yù)警效能也有待驗(yàn)證，仍需繼續(xù)探索，因此亟需發(fā)掘輔助pre-ACLF診治的特異性指標(biāo)。肝細(xì)胞壞死、凋亡在肝衰竭進(jìn)展過(guò)程中起著重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞角蛋白18(cytokerat

3、in18，CK18)M30、 M65是反應(yīng)肝細(xì)胞壞死、凋亡較敏感的指標(biāo)。檢測(cè)M30、M65水平可能對(duì)于pre-ACLF的早期診斷及預(yù)警肝衰竭具有重要意義。
　　目的:探討pre-ACLF患者血清中的M30、M65水平變化趨勢(shì)在預(yù)警肝衰竭中的價(jià)值以及在pre-ACLF及ACLF診治中的臨床意義。
　　方法:采用ELISA技術(shù)檢測(cè)35例pre-ACLF患者（好轉(zhuǎn)20例、加重15例）、40例HBV相關(guān)ACLF患者(好轉(zhuǎn)20例，死亡

4、20例)、20例慢性乙型肝炎患者(CHB)、20例健康對(duì)照者血清中M30、M65的表達(dá)水平，比較各組之間的差異，并和同時(shí)期生化指標(biāo)、血凝等指標(biāo)進(jìn)行比較；同時(shí)將35例pre-ACLF患者依據(jù)是否進(jìn)展至ACLF分為好轉(zhuǎn)組與加重組，動(dòng)態(tài)觀察治療前、中、后的以上指標(biāo)的變化。
　　結(jié)果:
　　1. pre-ACLF加重組血清 M30、M65分別為[（493.80±143.85）U/L]、[（712.47±305.67）U/L]高于pr

5、e-ACLF好轉(zhuǎn)組的[(351.40±127.78)U/L]、[（448.15±165.14） U/L]，且差異具有顯著性（p1=0.047,p2=0.039）。而兩組之間的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）[（1139.88±1087.26）U/L]、[（555.11±394.09）U/L]，血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）[（603.00±791.

6、17）U/L]、[（369.58±342.65） U/L]，總膽紅素（total bilirubin,TBil）[（133.91±48.20）U/L]、[（117.16±38.51）umol/L]，凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activities,PTA）（44.65±3.57）％、（46.82±2.61）%，血清白蛋白（serum-albumin，ALB）（30.71±8.46）g/L、（31.09±5.00）g/L之間的

7、比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。
　　2. ACLF死亡組血清M30、M65分別為[（506.65±166.24）U/L]、[（769.67±274.42） U/L]雖然高于ACLF好轉(zhuǎn)組的[(499.94±205.32)U/L]、[(724.32±281.17）U/L)，但水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p1=0.937,p2=0.719）。
　　3.各組間兩兩比較：健康對(duì)照組M30、M65水平[（88±10.68）U/L]

8、、[（131.91±33.69）U/L]與CHB[（219.16±155.13）U/L]、[（379.63±318.65）U/L]比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），與其余各組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）；pre-ACLF加重組與ACLF死亡組、ACLF好轉(zhuǎn)組血清M30、M65水平無(wú)顯著性差異（p>0.05）；pre-ACLF好轉(zhuǎn)組與CHB組M30、M65水平無(wú)顯著性差異（p1=0.054，p2=0.637），但與ACLF死亡組、A

9、CLF好轉(zhuǎn)組存在顯著性差異（p<0.05）。
　　4.15例pre-ACLF加重的患者確診為ACLF后血清 CK-18 M30、M65的水平[（572.62±174.86）U/L]、[（772.18±260.98）U/L]高于之前的[（493.80±143.85） U/L]、[（712.47±305.67）U/L],但前后差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P1=0.160，P2=0.063）。24例治療好轉(zhuǎn)的pre-ACLF患者治療后血清 CK

10、-18 M30、M65的水平[（230.15±154.69）U/L]、[（289.27±206.34）U/L]明顯低于治療前[（351.40±127.78） U/L]、[（448.15±165.14）U/L],且治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P1=0.035，P2=0.015）。
　　5. pre-ACLF加重組患者血清 M30的水平與 ALT呈正相關(guān)（r=0.617，P＜0．05），M65也與ALT呈正相關(guān)（r=0.516，P＜0

11、．05），而且血清 M30與 M65水平呈也正相關(guān)(r=0．828，P＜0．01)。pre-ACLF好轉(zhuǎn)組患者血清 CK-18 M30的水平與血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）呈正相關(guān)（r=0.743，P＜0．01），M65也與ALT呈正相關(guān)（r=0.568，P＜0．05），而且血清 M30與 M65水平呈也正相關(guān)(r=0．724，P＜0．01)。HBV-SACLF患者血清 M30與 M65水平呈正相關(guān)(r=0．843，P＜0．01)，但兩者

12、與ALT均無(wú)相關(guān)性(r1=0．135，P=0.571，r2=0．388，P2=0.091)。
　　6. pre-ACLF加重組和好轉(zhuǎn)組采用logistic回歸分析模型分析提示入院時(shí)M30的OR值為1.133( P<0.05)，M65的OR值為1.092( P<0.05)。M30、M65在鑒別診斷肝衰竭前期加重和肝衰竭前期好轉(zhuǎn)的ROC曲線的AUC分別為0.877、0.867，95％CI分別為0.775～0.998、0.741～0.9

13、92。而血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TB）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）的AUC分別為0.545、0.560、0.667、0.450。以入院時(shí)M30≥453.70 U/L為pre-ACLF發(fā)生ACLF的臨界值時(shí)，敏感度為86.70％，特異度為85.00％。以入院時(shí)M65≥626.71 U/L為臨界值時(shí)，敏感度為80.00％，特異度為85.00％。
　　結(jié)論:
　　1. pre-ACLF患者加重組與好

14、轉(zhuǎn)組血清 M65及 M30水平均明顯升高，且兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明加重組與好轉(zhuǎn)組均存在較為嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死和凋亡，但加重組更為嚴(yán)重，且可通過(guò)檢測(cè)M30、M65水平加以區(qū)別。
　　2. pre-ACLF加重組與ACLF組M30、M65水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而pre-ACLF好轉(zhuǎn)組患者與CHB患者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在肝細(xì)胞壞死和凋亡程度的層面上，pre-ACLF好轉(zhuǎn)組與加重存在著本質(zhì)的區(qū)別，通過(guò)檢測(cè)M30、M65水平可用

15、于預(yù)測(cè)肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)率。M65及M30水平在各組患者中均明顯高于正常對(duì)照組，表明其是反應(yīng)肝病患者肝細(xì)胞壞死、凋亡較敏感的指標(biāo)。
　　3.入院時(shí)pre-ACLF患者的M30、M65的OR值均大于1，表明M30、M65水平的升高是pre-ACLF患者向ACLF進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。而根據(jù)ROC曲線的AUC值，可認(rèn)為M30、M65均較 ALT等指標(biāo)具有更高的診斷價(jià)值。根據(jù)ROC曲線坐標(biāo)求出的約登指數(shù)大小，認(rèn)為M30≥453.70 U/L、M65

16、≥626.71 U/L時(shí)pre-ACLF發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。
　　4. pre-ACLF患者入院時(shí)的血清 M30、M65的水平與其血清 ALT呈正相關(guān)，M30、M65在pre-ACLF加重組中隨著病情進(jìn)展明顯升高，好轉(zhuǎn)組中隨著病情好轉(zhuǎn)又明顯下降，而ALT均出現(xiàn)明顯下降。表明pre-ACLF患者的肝組織損傷與肝細(xì)胞壞死、凋亡等多種病理狀態(tài)是并存的，且M30、M65可反應(yīng)病情輕重變化，而ALT在外周血中不穩(wěn)定，易受藥物等因素影響