腎纖維化中巨噬細(xì)胞參與淋巴管新生的作用和機(jī)制研究.pdf

1、腎纖維化是各種慢性腎臟?。–KD）向終末期腎臟?。‥SRD）進(jìn)展的共同通路，而炎癥是纖維化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。在炎癥相關(guān)的眾多細(xì)胞和因子中，巨噬細(xì)胞在纖維化發(fā)生發(fā)展中起著極其重要的作用，其活化狀態(tài)不同作用不盡相同。淋巴管是炎癥領(lǐng)域的新熱點(diǎn)，除在生理狀態(tài)下參與維持體液平衡、吸收營養(yǎng)物質(zhì)，還在腫瘤遷移、移植排斥、損傷修復(fù)等多種病理狀態(tài)發(fā)生重要作用。各種組織中，巨噬細(xì)胞通過直接和間接機(jī)制參與淋巴管新生，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；而巨噬細(xì)胞成熟分化被認(rèn)為與

2、自噬有關(guān)，經(jīng)典促淋巴管生長因子血管內(nèi)皮生長因子C(VEGF-C)據(jù)報(bào)道可以調(diào)節(jié)自噬。近來有報(bào)道淋巴管新生與腎纖維化有關(guān)。因此我們推測(cè)，巨噬細(xì)胞與腎纖維化淋巴管新生之間存在密切聯(lián)系，其機(jī)制與自噬有關(guān)。在本研究中，我們通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)探討腎間質(zhì)中淋巴管新生與纖維化和巨噬細(xì)胞浸潤的關(guān)系，以及巨噬細(xì)胞參與淋巴管新生機(jī)制。我們研究發(fā)現(xiàn)在不同纖維化模型中均存在巨噬細(xì)胞浸潤、淋巴管新生和腎臟纖維化，且淋巴管新生與纖維化程度和巨噬細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)。同時(shí)我

3、們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞經(jīng)典活化型（M1）比替代活化型（M2）和靜息型（M0）更可能分化為淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（LEC），且VEGF-C可以促進(jìn)M1分化，轉(zhuǎn)分化為LEC潛能增加；抑制VEGF-C/VEGFR3通路后，可以逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)。而VEGF-C能夠抑制巨噬細(xì)胞自噬，抑制VEGF-C/VEGFR3通路增加巨噬細(xì)胞自噬。自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素也會(huì)削弱巨噬細(xì)胞向M1分化，降低其分化為L EC潛能。綜上所述，腎纖維化中VEGF-C通過下調(diào)巨噬細(xì)胞自噬，使之向M1