Rs-1和AcRs-1在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究.pdf

1、δ-viniferin(Rs-1)是從葡萄中分離得到的天然產(chǎn)物，大量研究發(fā)現(xiàn)，Rs-1有抗炎，抗微生物，抗氧化，抗糖尿病和心血管保護等多種藥理活性，AcRs-1為將Rs-1的5個酚羥基都乙?；难苌?。本研究比較了口服或靜脈Rs-1和AcRs-1的藥代動力學(xué)性質(zhì)。
　　本文建立了LC-MS/MS分析方法對大鼠血漿、尿液及糞便中的Rs-1和AcRs-1進行了測定，并測定了它們的代謝產(chǎn)物。生物樣品（血漿、尿液和糞便）前處理采用乙酸乙酯

2、或乙醚提取，40℃氮氣吹干，甲醇或乙腈復(fù)溶進樣;色譜條件為:Shim-pack XR-ODS C18色譜柱（3×75 mm，2.2μm），流動相為0.1％甲酸∶0.1％甲酸乙腈梯度洗;質(zhì)譜條件為:采用電噴霧離子源(ESI)，多反應(yīng)離子檢測(MRM)進行掃描。Rs-1選用橙皮素為內(nèi)標(IS-1)，負離子模式，定量離子對為:m/z453.1/411.1(Rs-1)和m/z301.0/164.0(IS-1)。AcRs-1選用五味子甲素為內(nèi)標（

3、IS-2），正離子模式，定量離子對為m/z665.3/581.1（AcRs-1）和m/z417.1/316.1(IS-2)。
　　Rs-1在血漿、尿液和糞便中線性范圍為1.42～2172ng/mL,最低定量限為1.42ng/mL，相關(guān)系數(shù)r＞0.99，日內(nèi)、日間精密度RSD＜3.7％，準確度在-4.9～5.6％之間;提取回收率在70.7％～90.4％間;基質(zhì)效應(yīng)在85.8％～100.4％。方法快速、靈敏、重現(xiàn)性好。AcRs-1在血

4、漿、尿液和糞便中線性范圍為1.33～2022ng/mL，最低定量限為1.33 ng/mL，相關(guān)系數(shù)r＞0.99，日內(nèi)、日間精密度RSD＜4.3％，準確度在-3.6～2.8％之間;提取回收率在82.2％～98.2％間;基質(zhì)效應(yīng)在90.1％～100.7％。方法快速、靈敏、重現(xiàn)性好。
　　采用所建立的生物樣品前處理及LC-MS/MS測定方法，研究了大鼠等摩爾量口服灌胃(155μmol/mL)或靜脈注射（3μmol/mL）Rs-1和AcR

5、s-1后的藥代動力學(xué)特征，采用DAS軟件計算血漿藥時曲線與藥動學(xué)參數(shù)。
　　研究了Rs-1和AcRs-1大鼠靜脈注射給藥的藥代動力學(xué)。兩者血漿中均發(fā)現(xiàn)少量代謝產(chǎn)物Rs-1葡萄糖醛酸結(jié)合物和硫酸酯結(jié)合物。Rs-1靜脈注射以其原型藥物為主。由于體內(nèi)含有磷酸酯酶，AcRs-1進入體內(nèi)后酯鍵水解脫去乙?；?，可以代謝為多種失去不同數(shù)量乙?；幕衔?，主要為Rs-1。AcRs-1靜脈注射以AcRs-1及其去乙?；拇x產(chǎn)物總和計算，其清除率較

6、Rs-1靜脈注射低。
　　研究了Rs-1和AcRs-1大鼠口服給藥給藥的藥代動力學(xué)?？诜s-1后，Rs-1在體內(nèi)迅速代謝成Rs-1葡萄糖醛酸結(jié)合物和硫酸酯結(jié)合物，原型藥物在體內(nèi)濃度較低，絕對生物利用度僅為2.3％，加上兩種代謝產(chǎn)物計算吸收率可以達到31.5％。排泄實驗中表明，口服Rs-1后60小時之內(nèi)，只有0.09％的藥物從尿液中排出，其中包括Rs-1原型和其兩種代謝產(chǎn)物;60.3％以原型形式從糞便中排出?？诜嗀cRs-1后，血

7、液里檢測不到原型藥物AcRs-1和其去乙?；拇x產(chǎn)物以及Rs-1葡萄糖醛酸結(jié)合物和硫酸酯結(jié)合物。而排泄實驗發(fā)現(xiàn)，尿中也未檢測到原型藥和代謝產(chǎn)物，糞便中檢測到了原型藥AcRs-1以及失去一個到五個不等乙?；拇x產(chǎn)物，其總和占口服劑量的94.8％，其中原型藥物AcRs-1占78.3％。
　　本實驗對Rs-1和AcRs-1進行了早期藥代動力學(xué)研究，測定了在大鼠體內(nèi)的生物利用度及排泄，闡明其體內(nèi)藥動學(xué)特征。結(jié)果表明，AcRs-1較Rs