中國漢族人群心腦血管病遺傳易感性的研究.pdf

1、第一部分
　　 【研究目的】對白種人缺血性腦卒中的第一個全基因組關聯研究（GWAS）確定了多個易感性基因座位。我們在中國漢族人中重復驗證了這些位點和缺血性腦卒中的關聯性。
　　 【研究方法】采用TaqMan-MGB 探針法，在包括1123個缺血性腦卒中病例（血栓性卒中716例，腔隙性腦梗塞407例）和557個正常對照的樣本中，對上述報道的25個常見陽性位點進行了基因分型。并在單核甘酸多態(tài)性和單體型水平進行了關聯分析，還使

2、用了錯誤發(fā)現率（FDR）q值來進行多重檢驗的校正。
　　 【實驗結果】rs11052413，一個位于基因之間的單核甘酸多態(tài)性，在加性模型（OR=1.51，95％CI=1.19-1.92，p=7.4×10-4，q=0.018）和顯性模型（OR=1.59，95％CI=1.20-2.08，p=9.2×10-4，q=0.023）中獨立于傳統的心腦血管病危險因素與缺血性腦卒中顯著關聯。位于ZNF650基因內含子的rs10204475和基因

3、間的單核甘酸多態(tài)性rs10486776 都在顯性模型中均獨立于傳統的心血管危險因素與缺血性腦卒中相關聯（OR=1.47，95％CI=1.12-1.96，p=0.005，q=0.040和OR=1.53，95％CI=1.15-2.02，p=0.003，q=0.036）。卒中亞型分析在多重校正后未發(fā)現有統計學意義的陽性結果。
　　 【實驗結論】我們在中國漢族人中證實了之前報道的缺血性腦卒中和rs11052413、rs10486776、

4、和ZNF650基因的rs10204475 之間的關聯。然而，這些遺傳變異在腦卒中發(fā)揮作用的機制有待進一步闡明。
　　 第二部分【研究目的】非對稱甲基精氨酸（ADMA），一種內源性的精氨酸的類似物，通過抑制一氧化氮的生成在內皮功能失調中發(fā)揮著非常重要的作用。在本研究中，我們考察了位于非對稱甲基精氨酸水解酶（DDAH1）基因啟動子區(qū)一個新的多態(tài)性位點是否改變了腦卒中與冠心病的遺傳易感性。
　　 【研究方法和實驗結果】通過對D

5、DAH1基因再測序，在該基因的啟動子區(qū)我們發(fā)現了一個4個堿基插入/缺失的新的多態(tài)性位點。其中插入型等位基因破壞了金屬調節(jié)轉錄因子1（MTF1）與多態(tài)性位點結合，能引起體外DDAH1基因體外轉錄活性和體內mRNA水平的顯著降低，并造成血漿ADMA水平和ADMA/L-精氨酸比值升高。
　　 我們首先用TaqMan 探針法，在包括1388個腦卒中和1027個對照的樣本中以及576個冠心病和557個對照樣本中進行基因分型，然后在在包括9

6、61個腦卒中和822個對照的樣本中以及482個冠心病和1072個對照樣本中重復驗證上述關聯性。我們發(fā)現DDAH1基因的啟動子區(qū)-396 位的4個堿基插入等位基因獨立于傳統的心腦血管病危險因素與血栓性腦卒中和冠心病顯著關聯。（血栓性腦卒中發(fā)現人群：OR=1.35，p=0.032；重復人群：和OR=1.51，p=0.006；冠心病發(fā)現人群，OR=1.45，p=0.035；
　　 重復人群：和OR=1.47，p=0.003）。