E3泛素連接酶FBXW7調(diào)節(jié)病毒誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素表達(dá)及其機(jī)制研究.pdf

1、天然免疫細(xì)胞通過模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRS)識(shí)別病原微生物相關(guān)模式啟動(dòng)天然免疫反應(yīng)抵抗病原微生物的入侵。其中維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體(Retinoic acid-inducible geneⅠ like receptor, RLRs)通過識(shí)別病毒RNA，傳遞下游信號(hào)通路，活化了轉(zhuǎn)錄因子IRF3/7， NF-κB，AP-1，導(dǎo)致Ⅰ型干擾素和炎癥因子的表達(dá)。Ⅰ型干擾素能夠與細(xì)胞膜上的干擾

2、素受體(interferon receptor，IFNR)結(jié)合，活化了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，誘導(dǎo)表達(dá)具有抑制病毒復(fù)制和感染功能的干擾素刺激基因(interferon stimulation gene，ISG)。因此Ⅰ型干擾素，在抗病毒天然免疫反應(yīng)中具有非常重要的作用。
　　蛋白質(zhì)的泛素化在天然免疫細(xì)胞識(shí)別，清除病原體和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用。而在蛋白質(zhì)發(fā)生泛素化過程中，E3泛素連接酶負(fù)責(zé)特異性識(shí)別靶蛋白，并將不同的泛素鏈連接

3、到靶蛋白上，發(fā)揮著不同的功能。E3泛素連接酶FBXW7在腫瘤的發(fā)生發(fā)展，脂類代謝，細(xì)胞增殖和分化，維持干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要的作用，然而FBXW7在病毒天然免疫反應(yīng)中的作用幾乎不清楚。
　　我們研究發(fā)現(xiàn)，髓系細(xì)胞中特異性敲除FBXW7E3泛素連接酶FBXW7調(diào)節(jié)病毒誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素表達(dá)及其機(jī)制研究的小鼠(Lysm+FBXW7f/fmice)對水皰性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus，VSV)感染更加敏感

4、，VSV病毒復(fù)制更加活躍。敲除FBXW7的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在VSV感染下，VSV-GmRNA明顯升高。我們發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象與Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生的差異相關(guān)。敲除FBXW7的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在VSV和H1N1感染下顯著減少了Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，而過表達(dá)FBXW7，能夠顯著地促進(jìn)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。
　　進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)FBXW7能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子IRF3的活化，進(jìn)而增強(qiáng)了Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。其作用機(jī)制是FBXW7在病毒感染作用下，能夠與SH