E3泛素連接酶FBXW7調(diào)節(jié)病毒誘導的Ⅰ型干擾素表達及其機制研究.pdf

1、天然免疫細胞通過模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRS)識別病原微生物相關(guān)模式啟動天然免疫反應抵抗病原微生物的入侵。其中維甲酸誘導基因Ⅰ樣受體(Retinoic acid-inducible geneⅠ like receptor, RLRs)通過識別病毒RNA，傳遞下游信號通路，活化了轉(zhuǎn)錄因子IRF3/7， NF-κB，AP-1，導致Ⅰ型干擾素和炎癥因子的表達。Ⅰ型干擾素能夠與細胞膜上的干擾

2、素受體(interferon receptor，IFNR)結(jié)合，活化了細胞內(nèi)信號通路，誘導表達具有抑制病毒復制和感染功能的干擾素刺激基因(interferon stimulation gene，ISG)。因此Ⅰ型干擾素，在抗病毒天然免疫反應中具有非常重要的作用。
　　蛋白質(zhì)的泛素化在天然免疫細胞識別，清除病原體和細胞信號傳導中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用。而在蛋白質(zhì)發(fā)生泛素化過程中，E3泛素連接酶負責特異性識別靶蛋白，并將不同的泛素鏈連接

3、到靶蛋白上，發(fā)揮著不同的功能。E3泛素連接酶FBXW7在腫瘤的發(fā)生發(fā)展，脂類代謝，細胞增殖和分化，維持干細胞的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要的作用，然而FBXW7在病毒天然免疫反應中的作用幾乎不清楚。
　　我們研究發(fā)現(xiàn)，髓系細胞中特異性敲除FBXW7E3泛素連接酶FBXW7調(diào)節(jié)病毒誘導的Ⅰ型干擾素表達及其機制研究的小鼠(Lysm+FBXW7f/fmice)對水皰性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus，VSV)感染更加敏感

4、，VSV病毒復制更加活躍。敲除FBXW7的巨噬細胞和樹突狀細胞在VSV感染下，VSV-GmRNA明顯升高。我們發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象與Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生的差異相關(guān)。敲除FBXW7的巨噬細胞和樹突狀細胞在VSV和H1N1感染下顯著減少了Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，而過表達FBXW7，能夠顯著地促進Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。
　　進一步的研究發(fā)現(xiàn)FBXW7能夠促進轉(zhuǎn)錄因子IRF3的活化，進而增強了Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。其作用機制是FBXW7在病毒感染作用下，能夠與SH