AngⅡ-P38MAPK信號通路在大鼠非甾體類抗炎藥相關(guān)小腸損傷中的作用.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的:本研究用雙氯芬酸短期灌胃建立大鼠非甾體類抗炎藥(NSAIDs)相關(guān)小腸損傷模型,通過檢測大鼠小腸組織中腎素血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶(p-P38MAPK)及細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達,探討AngⅡ-P38MAPK信號通路在大鼠NSAIDs相關(guān)小腸損傷中的作用及其對ICAM-1表達的調(diào)控,進一步明確NSAIDs相關(guān)小腸損傷的機制。同時實驗中給予吉法酯進行干預,觀察其對小腸損傷是否具有防治作

2、用,以期為臨床防治NSAIDs相關(guān)小腸損傷提供新的思路和實驗依據(jù)。
  方法:24只健康、雄性SD大鼠按隨機數(shù)字表法分為實驗對照組,雙氯芬酸模型組和吉法酯干預組,每組8只。實驗對照組予生理鹽水灌胃(1mL/100g,1次/d),雙氯芬酸模型組參照雙氯芬酸人類常規(guī)口服治療劑量(75mg/d)折算成大鼠灌胃所需劑量7.8mg-1kg-1d給大鼠灌胃(1mL/100g,1次/d)。吉法酯干預組在造模前1d,先給予吉法酯31.25 mg-

3、1kg-1d(1mL/100g,1次/d)灌胃,造模當日起,每天先予吉法酯31.25 mg-1kg-1d灌胃(1mL/100g,1次/d),1h后,再予雙氯芬酸7.8mg-1kg-1d灌胃。連續(xù)造模5d后麻醉處死所有大鼠,觀察小腸損傷情況,并進行大體及病理組織學評分;免疫組化及免疫印跡法(Western Blot)法檢測小腸組織中p-P38MAPK蛋白的表達;免疫組化法檢測小腸黏膜中AngⅡ和ICAM-1的表達,并進行相關(guān)性分析。

4、>  結(jié)果:應用7.8mg-1kg-1d雙氯芬酸灌胃5d后,雙氯芬酸模型組大鼠小腸損傷明顯,小腸黏膜出現(xiàn)不同程度的充血水腫、糜爛及潰瘍形成,大體評分為(3.13±1.25分),較實驗對照組(0.00±0.00分)顯著升高(P<0.01),吉法酯干預組病變程度較模型組有所減輕,大體評分結(jié)果(1.13±1.36分)與模型組相比,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。鏡下可見雙氯芬酸模型組小腸組織出現(xiàn)不同程度的上皮結(jié)構(gòu)消失,小腸絨毛壞死脫落,黏膜

5、變薄,固有層充血水腫,伴大量炎癥細胞浸潤,并可見毛細血管充血及淋巴管明顯擴張。小腸病理組織學Chiu氏評分結(jié)果,雙氯芬酸模型組(3.00±0.76分)顯著高于實驗對照組(0.00±0.00分)(P<0.01)。而經(jīng)吉法酯干預后,小腸黏膜損傷(1.75±0.71分)較模型組明顯減輕(P<0.05)。
  AngⅡ主要表達于小腸黏膜上皮細胞及血管內(nèi)皮細胞胞漿中,以上皮細胞的表達更為明顯。在雙氯芬酸模型組小腸黏膜中,AngⅡ的表達顯著強

6、于實驗對照組(P<0.01),而在吉法酯干預組的表達較模型組有所減弱(P<0.05);p-P38MAPK主要表達于小腸黏膜上皮細胞和黏膜固有層的炎癥細胞,細胞核與細胞漿均有表達,且在模型組中的表達最強,在實驗對照組和吉法酯干預組表達很弱或基本不表達,差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01),進一步用Western Blot法檢測p-P38MAPK蛋白表達水平,實驗對照組小腸組織僅檢測到微弱的p-P38MAPK蛋白表達,其相對表達量為0.34

7、±0.14,模型組小腸組織p-P38MAPK蛋白的相對表達量為1.73±0.35,顯著高于實驗對照組(P<0.01),吉法酯干預組小腸組織p-P38MAPK蛋白的相對表達量為0.87±0.10,較模型組顯著降低(P<0.01)。ICAM-1主要表達于小腸黏膜的上皮細胞,黏膜固有層的炎癥細胞和腸組織的血管內(nèi)皮細胞胞漿內(nèi),其中以在炎癥細胞的表達更為明顯,ICAM-1在實驗對照組和吉法酯干預組中的表達很弱或基本不表達,在模型組顯著增強,差異有

8、統(tǒng)計學意義(P<0.01,P<0.05)。
  相關(guān)分析顯示,AngⅡ、p-P38MAPK及ICAM-1的表達均與小腸黏膜組織學損傷呈正相關(guān)(r值分別為0.719,0.746,0.790,P均<0.01),AngⅡ與p-P38MAPK的表達,p-P38MAPK與ICAM-1的表達均呈正相關(guān)(r值分別為0.679,0.836,P均<0.01)。
  結(jié)論:7.8mg-1kg-1d雙氯芬酸短期內(nèi)給大鼠灌胃即可致大鼠小腸損傷。實驗

9、發(fā)現(xiàn),AngⅡ、p-P38MAPK和 ICAM-1在損傷的小腸黏膜中均有較高表達,且與腸黏膜損傷嚴重程度呈正相關(guān),表明其參與了NSAIDs相關(guān)小腸損傷的發(fā)病過程。AngⅡ可能通過激活P38MAPK信號通路,上調(diào)ICAM-1的表達,介導了腸道炎癥反應。這一結(jié)果提示AngⅡ-P38MAPK信號通路的激活可能是NSAIDs小腸損傷的發(fā)病機制之一。吉法酯對于NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷具有一定的保護作用,可有效減輕腸黏膜損傷,其機制可能與抑制A

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