創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床特征及干擾素γ單核苷酸基因多態(tài)性與其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究.pdf

1、骨髓炎在其病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)及相關(guān)的治療處理上都是一種異質(zhì)性疾病，Waldvogel等將骨髓炎分為創(chuàng)傷性骨髓炎、糖尿病性骨髓炎及血源性骨髓炎。近年來(lái)隨著創(chuàng)傷救治技術(shù)的不斷提高，隨之嚴(yán)重創(chuàng)傷患者生存率大大提高，繼而發(fā)生創(chuàng)傷性骨髓炎的患者也不斷增多。由于創(chuàng)傷性骨髓炎治療方式復(fù)雜、治療周期長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高、致殘率高等特點(diǎn)，使得其對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)講是相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。該病不僅使患者自身承擔(dān)相當(dāng)大的身心壓力，同時(shí)也增加整個(gè)社會(huì)醫(yī)保系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故而，對(duì)

2、該病深入系統(tǒng)的研究亟待進(jìn)行，以能夠更好地解決上述的這些問(wèn)題。本課題就從創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床特征及單核苷酸基因多態(tài)性與其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性?xún)煞矫娉霭l(fā)對(duì)該疾病展開(kāi)相關(guān)研究。
　　第一部分 創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床特征
　　目前創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床特征研究較多，但不同文獻(xiàn)所報(bào)道的結(jié)果之間卻存在較大差異。筆者推測(cè)這可能與地理環(huán)境、經(jīng)濟(jì)發(fā)展情況、文化差異、人種等多種因素有關(guān)。其次，多數(shù)研究是根據(jù)年齡、解剖位置等對(duì)創(chuàng)傷性骨髓炎進(jìn)行亞組分析。同時(shí)，樣

3、本量較小也限制對(duì)創(chuàng)傷性骨髓炎本質(zhì)有一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí)。此外，隨著創(chuàng)傷治療技術(shù)的進(jìn)步，其臨床特征也在發(fā)生變化。盡管既往諸多文獻(xiàn)報(bào)道該疾病的臨床特點(diǎn)，但目前尚缺乏專(zhuān)門(mén)針對(duì)中國(guó)人該疾病臨床特征的大樣本的全方位綜合性報(bào)道。血清學(xué)炎癥因子水平的檢測(cè)是實(shí)驗(yàn)室檢查的重要方面，對(duì)于早期初步判斷是否存在感染具有非常重要的價(jià)值。既往研究多針對(duì)急性期感染或者假體周?chē)腥舅M(jìn)行，專(zhuān)門(mén)針對(duì)創(chuàng)傷性骨髓炎方面的文獻(xiàn)較少。另外，血清白介素-6(interleukin-6，

4、IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)與血清淀粉樣蛋白A(Serum amyloidA SAA)也具有一定的感染診斷價(jià)值，但關(guān)于它們對(duì)于創(chuàng)傷性骨髓炎是否也具有診斷價(jià)值目前尚未明確。
　　研究目的：回顧性分析華南地區(qū)單中心創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床特征，判斷術(shù)前血清炎癥因子(WBC，ESR,CRP,PCT,IL-6，TNF-α，SAA)水平在診斷創(chuàng)傷性骨髓炎中的價(jià)值。
　　研究方法：

5、搜集自2010年1月至2016年12月就診于南方醫(yī)院創(chuàng)傷骨科、明確診斷為四肢創(chuàng)傷性骨髓炎患者的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)信息并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　研究結(jié)果：共納入創(chuàng)傷性骨髓炎患者421例，有259例(61.52％)為內(nèi)植物相關(guān)創(chuàng)傷性骨髓炎，其余162例(38.48％)為非內(nèi)植物相關(guān)創(chuàng)傷性骨髓炎。男女性別比例為：4.69∶1。內(nèi)植物相關(guān)創(chuàng)傷性骨髓炎患者男性比例更高(x2=5.033，P=0.025)。創(chuàng)傷性骨髓炎患者的平均發(fā)病年齡為37.13±

6、16.268歲。421例創(chuàng)傷性骨髓炎患者中，開(kāi)放性損傷267例(63.42％)，最常見(jiàn)的創(chuàng)傷形式為交通傷(141例，33.49％)。單發(fā)部位感染361例(85.75％)，多發(fā)部位感染60例(14.25％)。361例單發(fā)部位感染的患者中，最常見(jiàn)的感染部位是脛骨(178例，49.31％)，之后為股骨(81例，22.44％)、跟骨(42例，11.63％)。術(shù)中標(biāo)本致病菌培養(yǎng)陽(yáng)性率為63.91％，其中單一菌種所致感染173例(80.09％)，混

7、合菌種所致感染43例(19.91％)。173例由單一致病菌所致的骨感染中，最常見(jiàn)的致病菌為金黃色葡萄球菌(57例，32.95％)，之后為銅綠假單胞菌(45例，26.01％)、糞腸球菌（9例，5.20％）、大腸埃希菌（9例，5.20％)。內(nèi)植物相關(guān)與非內(nèi)植物相關(guān)創(chuàng)傷性骨髓炎單一致病菌的分布具有顯著性差異(x2=43.155，P=0.019)。創(chuàng)傷性骨髓炎患者截肢率為4.99％，內(nèi)植物相關(guān)與非內(nèi)植物相關(guān)創(chuàng)傷性骨髓炎截肢率之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)

8、意義（x2=10.136，P=0.001)。最終納入420例患者的血清炎癥因子數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，術(shù)前陽(yáng)性率依次為T(mén)NF-α(65.48％,129/197)、IL-6(57.49％,119/207)、ESR(56.71％,207/365)、SAA(53.04％,61/115)、CRP(46.03％,174/378)、PCT(36.36％,84/231)、WBC(13.81％,58/420)，術(shù)前這7種血清炎癥因子的陽(yáng)性率在內(nèi)植物與非內(nèi)植物相關(guān)

9、創(chuàng)傷性骨髓炎患者間并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05）。男性患者的WBC水平(6.98vs.6.41，P=0.002)及CRP水平(4.70vs.3.76，P=0.008)顯著高于女性，而ESR水平(18.00vs.30.00，P=0.002)和PCT水平(0.040vs.0.030，P=0.014)則顯著低于女性。60歲以上組患者的術(shù)前血清炎癥因子WBC水平顯著低于60歲以下組患者(6.42vs.6.95，P=0.042)。術(shù)前7種血清

10、炎癥因子的水平在內(nèi)植物與非內(nèi)植物相關(guān)創(chuàng)傷性骨髓炎之間的差別并不具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多部位感染患者的血清炎癥因子ESR和PCT的血清水平中位值均顯著高于單發(fā)感染患者(P＜0.05）。培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性患者的炎癥因子CRP，IL-6與TNF-α血清水平顯著高于陰性結(jié)果組(P＜0.05)。多種致病菌感染時(shí)，患者術(shù)前CRP血清水平顯著高于單一致病菌感染時(shí)血清水平(P=0.039)。開(kāi)放性損傷患者術(shù)前血清TNF-α水平顯著高于閉合性損傷患者(P=0.

11、014)。
　　研究結(jié)論：華南地區(qū)創(chuàng)傷性骨髓炎為骨髓炎的主要亞型，約占70％;四肢創(chuàng)傷性骨髓炎好發(fā)于男性，女性創(chuàng)傷后創(chuàng)傷性骨髓炎首次發(fā)病年齡明顯高于男性;創(chuàng)傷性骨髓炎多繼發(fā)于開(kāi)放性損傷，主要致傷原因?yàn)榻煌▊?該病以單一感染部位為主，最常見(jiàn)于下肢：脛骨與股骨;術(shù)中取標(biāo)本致病菌培養(yǎng)陽(yáng)性率為63.91％,最常見(jiàn)致病菌為金黃色葡萄球菌;隨著治療方式的進(jìn)步，創(chuàng)傷性骨髓炎的截肢率相對(duì)較低，約為5％;內(nèi)植物相關(guān)與非內(nèi)植物相關(guān)創(chuàng)傷性骨髓炎在性別比

12、、創(chuàng)傷性質(zhì)、單發(fā)感染常見(jiàn)部位分布、單一致病菌常檢出菌種分布及截肢率方面均存在顯著差異。組織病理學(xué)診斷作為創(chuàng)傷性骨髓炎的金標(biāo)準(zhǔn)有假陰性可能。此外，TNF-α，IL-6和ESR是創(chuàng)傷性骨髓炎中相對(duì)更具診斷價(jià)值的血清炎癥因子，而WBC診斷價(jià)值有限;內(nèi)植物相關(guān)與非內(nèi)植物相關(guān)的血清炎癥因子陽(yáng)性率及血清炎癥因子水平差別不大;性別、年齡、感染部位數(shù)量、培養(yǎng)結(jié)果、致病菌數(shù)量及外傷的性質(zhì)可對(duì)血清炎癥因子水平產(chǎn)生不同程度的影響;男性患者、多發(fā)部位感染、致病

13、菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性、多種致病菌感染及開(kāi)放性損傷致骨髓炎時(shí)，血清炎癥因子水平可能更高。
　　第二部分 干擾素γ單核苷酸基因多態(tài)性與創(chuàng)傷性骨髓炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究
　　既往研究從單核苷酸基因多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)的角度進(jìn)行慢性骨髓炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究。而目前專(zhuān)門(mén)針對(duì)中國(guó)人口創(chuàng)傷后創(chuàng)傷性骨髓炎的基因易感性相關(guān)研究非常有限。基于中國(guó)骨髓炎以創(chuàng)傷性骨髓炎為主、人種與西方不同以及經(jīng)濟(jì)發(fā)展

14、水平的多方面因素，推測(cè)國(guó)人創(chuàng)傷后的創(chuàng)傷性骨髓炎易感基因與西方人口不同。
　　研究目的：探討IFN-γ基因多態(tài)性(rs2430561)與創(chuàng)傷后創(chuàng)傷性骨髓炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。
　　研究方法：本部分試驗(yàn)為病例對(duì)照研究，試驗(yàn)組病例來(lái)源于2013年8月至2015年10月間就診于南方醫(yī)院創(chuàng)傷骨科、明確診斷為創(chuàng)傷性骨髓炎的患者，對(duì)照組來(lái)源于經(jīng)南方醫(yī)院體檢中心確認(rèn)無(wú)任何基礎(chǔ)疾病的健康人;所有參與者簽署知情同意書(shū)后經(jīng)肘正中靜脈采血2ml，采用

15、SNaPshot分型方法進(jìn)行IFN-γ的SNP位點(diǎn)rs2430561的基因分型檢測(cè)。試驗(yàn)組和對(duì)照組之間進(jìn)行基因型分布及等位基因頻率差異的比較，采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)方法;而對(duì)于二分類(lèi)變量則采用百分率的形式表示，各組之間的率的比較采用卡方檢驗(yàn);應(yīng)用遺傳學(xué)模型探討基因多態(tài)性與疾病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性;當(dāng)P≤0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　研究結(jié)果：共納入試驗(yàn)組189例，對(duì)照組200例，共計(jì)389例受試者。兩組在性別組成(

16、x2=3.536，P=0.06)及年齡(Z=-0.169，P=0.866)方面均具有可比性;數(shù)據(jù)分析表明：對(duì)照組200例患者rs2430561位點(diǎn)HWE平衡檢測(cè)結(jié)果：x2=3.717，P=0.054＞0.05;創(chuàng)傷性骨髓炎組患者的突變型等位基因A的頻率顯著高于對(duì)照組(17.76％vs.10.19％，P=0.013，OR=1.742，95％CI1.122-2.705)。此外，有兩種遺傳學(xué)模型結(jié)果表明：該位點(diǎn)多態(tài)性與創(chuàng)傷性骨髓炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存