利用串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建異喹啉和異吲哚類化合物.pdf

1、作為近年來迅速發(fā)展的一個新興研究領(lǐng)域，多樣性導(dǎo)向合成是化學(xué)合成思維上的一個突破，是化學(xué)生物學(xué)、組合化學(xué)和藥物化學(xué)相互交叉和滲透的產(chǎn)物，在設(shè)計合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的小分子化合物庫方面發(fā)揮著重要的指導(dǎo)作用。而串聯(lián)反應(yīng)作為多樣性導(dǎo)向合成中強(qiáng)有力的合成手段之一，最大化地避免中間體的分離與提純，用很少的合成步驟由簡單易得的原料出發(fā)快速構(gòu)建常規(guī)反應(yīng)難以得到的類天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)單元或者活性骨架，同時實現(xiàn)目標(biāo)化合物的分子多樣性和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，為我們提供了一條高效

2、快速構(gòu)建多官能團(tuán)化、結(jié)構(gòu)多樣化的類天然小分子化合物庫的優(yōu)良途徑。
　　 與此同時，作為廣普的結(jié)構(gòu)骨架，異喹啉和異吲哚骨架是許多天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于多種具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中，具有較廣泛的生物活性。由于異喹啉和異吲哚及其衍生物不僅是眾多天然分子及合成分子的亞結(jié)構(gòu)單元，也是生物堿全合成的重要中間體，因此化學(xué)家不斷努力開發(fā)基于異喹啉和異吲哚骨架的新型結(jié)構(gòu)及其全新的合成方法。
　　 本論文主要研究

3、了基于多樣性導(dǎo)向合成策略的串聯(lián)反應(yīng)來合成一些具有潛在生物活性的異喹啉和異吲哚骨架等類天然小分子化合物的方法，并組建相應(yīng)的小分子化合物庫，用于新藥與農(nóng)藥前期研究。
　　 第一章，簡單介紹了多樣性導(dǎo)向合成的發(fā)展以及在構(gòu)建類天然小分子化合物庫方面的應(yīng)用。
　　 第二章，發(fā)展了金屬催化下串聯(lián)加成.環(huán)化反應(yīng)來構(gòu)建異喹啉衍生物。研究發(fā)現(xiàn)AgOTf催化下2-炔基苯甲醛、胺、吲哚三組分一鍋法串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，高效合成了一類吲哚取代的1，2-

4、二氫異喹啉化合物。AgOTf和Dy(OTf)3雙金屬共催化下2-炔基苯甲醛腙和吲哚串聯(lián)反應(yīng)生成異喹啉骨架的三氟甲磺酸鹽化合物。在Cu(OTf)2或者Pd(OAc)2金屬調(diào)配下2-炔基苯甲醛腙和亞磷酸二乙酯兩組份串聯(lián)反應(yīng)體系，選擇性生成相應(yīng)磷酸酯基取代的異喹啉化合物和磷酸酯基取代的2-氨基-1，2-二氫異喹啉化合物。AgOTf和Ni(ClO4)2-6H2O雙金屬共催化的2-炔基苯甲醛、對甲苯磺酰肼與活化環(huán)丙烷三組分反應(yīng)構(gòu)建2，3，4，11

5、b-四氫-1H-噠嗪并[6，1-α]異喹啉化合物。Cu(Ⅱ)促進(jìn)2-炔基苯甲醛肟醚的親電環(huán)化反應(yīng)，以良好收率合成4-鹵代異喹啉化合物，進(jìn)一步通過Pd催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)引入新的官能團(tuán)，構(gòu)建多官能團(tuán)化的異喹啉產(chǎn)物。初步的生物活性測試結(jié)果表明，部分異喹啉骨架化合物對于HCT-116、PTP-1B表現(xiàn)出較好的抑制效果。
　　 第三章，發(fā)展了基于2-炔基苯甲醛腙的串聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建H-吡唑并[1，5-α]異喹啉衍生物。研究發(fā)現(xiàn)2-炔基苯甲醛腙

6、和烯醇硅醚在AgOTf作用下一鍋法合成H-吡唑并[1，5-α]異喹啉骨架產(chǎn)物。為了方便產(chǎn)物進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，我們在產(chǎn)物骨架中引入氨基，發(fā)展了一例2-炔基苯甲醛、對甲苯磺酰肼和氰類化合物三組份一鍋法串聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建2-氨基取代的H-吡唑并[1，5-α]異喹啉衍生物的方法。利用多樣性導(dǎo)向合成策略，我們實現(xiàn)了2-炔基苯甲醛、對甲苯磺酰肼和醛酮類化合物三組份串聯(lián)反應(yīng)在AgOTf催化下高效構(gòu)建H-吡唑并[1，5-α]異喹啉骨架化合物的方法。進(jìn)一步構(gòu)建多

7、官能團(tuán)取代的異喹啉小分子化合物庫，我們發(fā)展了一例2-炔基苯甲醛、對甲苯磺酰肼、親電試劑(Br2或者I2)、醛酮類化合物四組分一鍋法反應(yīng)，在溫和條件下以中等到優(yōu)秀收率生成帶鹵素的H-吡唑并[1，5-α]異喹啉骨架化合物，隨后通過Pd催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)多官能團(tuán)化的引入，得到多取代的H-吡唑并[1，5-α]異喹啉骨架目標(biāo)化合物。初步的生物活性測試結(jié)果表明，部分化合物對于CDC25B、TC-PTP、PTP-1B表現(xiàn)出較好的抑制效果。