瑞舒伐他汀減輕野百合堿誘發(fā)的大鼠肺動(dòng)脈高壓.pdf

1、肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension，PAH)患者遠(yuǎn)端肺小動(dòng)脈通常出現(xiàn)特征性的病理改變，這些特征性的病理改變往往包括血管內(nèi)膜增生并纖維化、叢樣病變、中膜增生肥厚、肌化以及血栓形成。肺小動(dòng)脈的這種持續(xù)性病理改變終將導(dǎo)致以血管管腔逐漸閉塞為基本特征的惡性肺動(dòng)脈血管病變。彌漫性的微血管管腔閉塞最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管阻力漸進(jìn)性增加。長(zhǎng)期進(jìn)行性的肺動(dòng)脈壓升高導(dǎo)致右心功能衰竭。臨床常用的治療藥物對(duì)PAH有很大的個(gè)體

2、差異，總體治療效果不佳，患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生存率受到嚴(yán)重影響。隨著對(duì)PAH機(jī)制的闡明，近年來(lái)研發(fā)的藥物如前列腺類(lèi)似物（前列環(huán)素），內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）和磷酸二脂酶5抑制劑（西地那非）在重度PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)生活質(zhì)量及改善預(yù)后方面顯示了一定的臨床效果，但PAH患者長(zhǎng)期的預(yù)后仍然不容樂(lè)觀(guān)。
　　近年來(lái)隨著對(duì)PAH病理生理機(jī)制的研究的進(jìn)一步深入，認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能以及代謝的改變?cè)诜蝿?dòng)脈循環(huán)壓力升高的發(fā)生

3、和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用?；蛲蛔儯ㄎ⑿l(wèi)星不穩(wěn)定性、骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2突變、激活素樣激酶1突變）、活性氧、自身免疫、剪切力以及Ang1-Tie2-BMPR1a-BMPR2信號(hào)通路缺陷通常會(huì)引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮損傷。損傷的內(nèi)皮出現(xiàn)功能障礙，導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)膜屏障破壞、內(nèi)膜下暴露于可溶性生長(zhǎng)因子、體液失調(diào)、內(nèi)皮細(xì)胞紊亂不受控制性增殖、高凝以及細(xì)胞因子/生長(zhǎng)因子的釋放，參與了肺動(dòng)脈血管的病理性收縮與重構(gòu)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，合成引起血管舒張的物質(zhì)(NO、PG

4、I2)減少，而釋放內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)、血管緊張素(Angiotensin，Ang)等血管收縮物質(zhì)增多，結(jié)果導(dǎo)致肺血管收縮。損傷的內(nèi)皮出現(xiàn)屏障功能異常，一些來(lái)自血液中和激活的內(nèi)皮細(xì)胞本身釋放的細(xì)胞活性因子被激活，導(dǎo)致肺動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)增生肥大。肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性增加促使肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和血管外膜出現(xiàn)適應(yīng)性增生和肥厚。發(fā)生于肺動(dòng)脈的內(nèi)皮功能異常還增加各種促栓物質(zhì)的生成并減少抗栓活性因子的合成分泌，最終使肺循

5、環(huán)產(chǎn)生了易栓環(huán)境并導(dǎo)致部分肺微循環(huán)的血栓形成，微循環(huán)血栓形成會(huì)使肺動(dòng)脈管腔出現(xiàn)進(jìn)一步狹窄，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力的升高。因此，恢復(fù)正常的內(nèi)皮功能是治療PAH的病理生理基礎(chǔ)。
　　內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)是內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，來(lái)源于骨髓，能在體循環(huán)分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞并參與損傷血管內(nèi)皮的修復(fù)。研究表明內(nèi)皮祖細(xì)胞可在某些藥物的刺激動(dòng)員下，由骨髓釋放進(jìn)入外周循環(huán)，定向遷移歸巢到血管出現(xiàn)損傷的部位，因此在修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞，維護(hù)正常血管內(nèi)皮功能

6、中起重要作用。大量證據(jù)表明PAH患者中EPCs水平和功能均降低。
　　一些研究已經(jīng)表明3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑對(duì)EPCs和eNOS有潛在的調(diào)節(jié)作用。3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可以動(dòng)員骨髓EPC的增殖和遷移，增強(qiáng)EPC修復(fù)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力。3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑還可上調(diào)和激活eNOS的表達(dá)（參與調(diào)節(jié)血管功能的一個(gè)關(guān)鍵酶）產(chǎn)生內(nèi)皮衍生舒張因子。
　　目的：

7、　　觀(guān)察瑞舒伐他汀對(duì)MCT誘導(dǎo)的PAH大鼠EPCs和eNOS表達(dá)的影響。
　　方法：
　　六十只Sprague-Dawley(SD)大鼠均分為三組:對(duì)照組（A組）、PAH+瑞舒伐他汀組（B組），和PAH組（C組）。MCT(60mg/kg ip)腹腔注射誘導(dǎo)PAH。B組大鼠Rosuvastatin(10mg/(kg.day)，阿斯利康公司提供）灌胃共6周。治療前及治療6周后從各組大鼠股動(dòng)脈抽取外周血（5毫升）。用M199培養(yǎng)基

8、（含10％胎牛血清）常規(guī)分離和培養(yǎng)獲得EPC的單個(gè)核細(xì)胞，6周后取小的和中等大小的肺動(dòng)脈進(jìn)行組織學(xué)分析。本研究采用RT-PCR和Western blotting檢測(cè)肺動(dòng)脈eNOS在mRNA和蛋白水平的表達(dá)的變化。
　　結(jié)果：
　　與A組相比，B組和C組循環(huán)EPC的數(shù)量和肺動(dòng)脈eNOS在mRNA和蛋白水平表達(dá)均降低（P＜0.05），且B組和C組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。與C組相比，B組大鼠肺動(dòng)脈血管病理檢測(cè)重塑現(xiàn)象減弱