瑞舒伐他汀干預(yù)野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、目的: 探討瑞舒伐他汀防治野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓的作用及其可能的機(jī)制。 方法: 采用野百合堿50mg/kg劑量一次皮下注射誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓，正常對(duì)照組僅予皮下注射生理鹽水，在大鼠形成肺動(dòng)脈高壓之前和之后分別給予瑞舒伐他汀進(jìn)行預(yù)防和治療，預(yù)防實(shí)驗(yàn)：雄性SD大鼠32只隨機(jī)均分為4組：肺動(dòng)脈高壓4周組(MCT4W)、瑞舒伐他汀低劑量預(yù)防組(2mg/kg/d，Ros2p)、瑞舒伐他汀高劑量預(yù)防組(10mg/kg/d

2、，Ros10p)、正常對(duì)照4周組(Ctr4W)，野百合堿注射當(dāng)日起預(yù)防組每日給予瑞舒伐他汀灌胃，正常對(duì)照組、模型組僅予生理鹽水灌胃，至第4周末。治療實(shí)驗(yàn)：雄性SD大鼠52只隨機(jī)分為4組：肺動(dòng)脈高壓8周組(MCT8w)20只、瑞舒伐他汀低劑量治療組(2mg/kg/d，Ros2t)12只、瑞舒伐他汀高劑量治療組(10mg/kg/d，Ros10t)12只、正常對(duì)照8周組(Ctr8W)8只，野百合堿注射4周后治療組每日給予瑞舒伐他汀灌胃，正常對(duì)

3、照組、模型組僅予生理鹽水灌胃，至第8周末。實(shí)驗(yàn)全程觀察各組大鼠的一般情況和生存率，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)測(cè)量右心室收縮壓(RVSP)和平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)，并判定肺小動(dòng)脈管壁厚度變化，判定右室肥厚程度變化，用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)肺小動(dòng)脈增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白表達(dá)，用RT-PCR法檢測(cè)肺組織Rho相關(guān)激酶1(Rock-1)、eNOSmRNA表達(dá)。 結(jié)果: 1生存分析：預(yù)防實(shí)驗(yàn)各組大鼠在4周

4、末實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)全部存活，治療實(shí)驗(yàn)各組大鼠在8周末實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，MCT8W、Ros2t和Ros10t組大鼠的生存率分別為30％、58.3％和75％，與MCT8W組相比，Ros2t、Ros10t組Log Rank檢驗(yàn)的P值<0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 2血液動(dòng)力學(xué)測(cè)定和肺小動(dòng)脈形態(tài)學(xué)、右室肥厚判定：在預(yù)防實(shí)驗(yàn)中，與正常對(duì)照組比，MCT4W組的RVSP、mPAP明顯上升(p<0.01)，肺小動(dòng)脈管壁明顯增厚(P<0.01)，右室明顯肥厚(

5、P<0.01)；與MCT4W組比，瑞舒伐他汀預(yù)防組的RVSP、mPAP明顯降低(P<0.01)，肺小動(dòng)脈管壁增厚和右室肥厚明顯減輕(P<0.01)，劑量間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，但未恢復(fù)至正常對(duì)照組水平(P<0.01)。在治療實(shí)驗(yàn)中，與正常對(duì)照組比，MCT8W組的RVSP、mPAP明顯上升(P<0.01)，肺小動(dòng)脈管壁明顯增厚(P<0.01)，右室明顯肥厚(P<0.01)；與MCT8W組比，瑞舒伐他汀治療組的RVSP、mPAP明顯

6、降低(P<0.01)，肺小動(dòng)脈管壁增厚和右室肥厚明顯減輕(P<0.01)，劑量間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，但未恢復(fù)至正常對(duì)照組水平(P<0.01)。 3肺小動(dòng)脈PCNA蛋白、eNOS蛋白表達(dá)：與正常對(duì)照組比，MCT4W、MCT8W組肺小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞PCNA蛋白表達(dá)明顯上升(P<0.01)；與MCT4W、MCT8W組比，瑞舒伐他汀預(yù)防、治療組其表達(dá)明顯下降(P<0.01)。與正常對(duì)照組比，MCT4W、MCT8W組肺小動(dòng)脈內(nèi)皮

7、細(xì)胞eNOS蛋白表達(dá)明顯下降(P<0.01)；與MCT4W、MCTSW組比，瑞舒伐他汀預(yù)防、治療組表達(dá)不同程度恢復(fù)(P<0.01)。 4肺組織Rock-1mRNA、eNOSmRNA表達(dá)：與正常對(duì)照組比，MCT4W、MCT8W組肺組織Rock-lmRNA轉(zhuǎn)錄水平明顯上升(P<0.01)；與MCT4W、MCT8W組比，瑞舒伐他汀預(yù)防、治療組轉(zhuǎn)錄水平明顯下降(P<0.05)。與正常對(duì)照組比，MCT4W、MCT8W組肺組織eNOSmRN

8、A轉(zhuǎn)錄水平明顯下降(P<0.01)；.與MCT4W、MCT8W組比，瑞舒伐他汀預(yù)防、治療組轉(zhuǎn)錄水平不同程度恢復(fù)(P<0.05)。 結(jié)論: 1野百合堿可誘導(dǎo)大鼠形成肺動(dòng)脈高壓、右心室肥厚，并導(dǎo)致隨后的高死亡率；瑞舒伐他汀能降低其平均肺動(dòng)脈壓和減輕右室肥厚，改善其生存率，有一定的劑量依賴性。 2瑞舒伐他汀預(yù)防或治療野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓，這一作用可能通過(guò)抑制Rock-1基因表達(dá)，抑制肺動(dòng)脈平滑肌增生，改善肺動(dòng)脈內(nèi)