鱟凝集素促進溶瘤痘苗病毒復制抑制裸鼠肝癌移植模型的生長.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、肝癌(Hepatic carcinoma)是發(fā)病率較高的一類癌癥,調(diào)查表明肝癌目前在我國的死亡率僅次于肺癌與胃癌,嚴重威脅人類的健康。由于肝癌的誘發(fā)因素比較多,并且肝癌發(fā)展速度較快,預后較差,術(shù)后容易復發(fā)或轉(zhuǎn)移,所以肝癌發(fā)病機制和治療的研究是目前醫(yī)學研究中較為嚴峻的挑戰(zhàn)。隨著分子生物學和基因工程技術(shù)的發(fā)展,靶向基因-病毒聯(lián)合治療已成為肝癌治療研究的新導向。本課題以靶向基因-病毒聯(lián)合治療為背景,構(gòu)建攜帶海洋凝集素基因的重組溶瘤痘苗病毒,研

2、究其對肝癌MHCC97-H細胞裸鼠皮下移植模型的治療作用。
  我們選用海洋生物鱟的凝集素(Tachypleus tridentatus lectm,TTL),它是一種脂多糖結(jié)合凝集素,能夠阻斷動物機體內(nèi)由脂多糖產(chǎn)生的炎癥反應。選用的載體是溶瘤痘苗病毒,溶瘤痘苗病毒具有誘導腫瘤細胞特異性裂解的能力,并通過血管關(guān)閉間接影響腫瘤生長。溶瘤痘苗病毒在全身施用后具有與淋巴細胞結(jié)合的天然能力,但為了逃避抗體和免疫系統(tǒng)的其他組分,治療劑量必須

3、非常高。我們結(jié)合外源基因與痘苗病毒載體各自的優(yōu)勢,以溶瘤痘苗病毒為載體構(gòu)建重組溶瘤痘苗病毒oncoVV-TTL,研究其對肝癌細胞的殺傷作用。我們通過TCID50實驗分析TTL基因?qū)θ芰龆幻绮《緩椭颇芰Φ挠绊?,結(jié)果顯示oncoVV-TTL與對照病毒oncoVV分別感染肝癌細36h之后,oncoVV-TTL的復制能力顯著高于oncoVV。接著我們采用肝癌細胞MHCC97-H構(gòu)建裸鼠肝癌皮下移植模型,在荷瘤體積達到120mm3時均勻的分成三組

4、,分別設為PBS組、oncoVV組、oncoVV-TTL組。然后三組分別腹腔注射1X107PFU/100μL的oncoVV-TTL和oncoVV,100μL的PBS,共注射兩次,第一次與第二次間隔15天。以oncoVV組和PBS組作為對照組通過荷瘤體積大小的測量和小動物活體成像實驗來探究oncoVV-TTL對荷瘤小鼠的作用效果。結(jié)果顯示oncoVV-TTL在作用小鼠荷瘤模型25天之后與oncoVV和PBS組相比對荷瘤體積的增長具有較顯著

5、的抑制作用。我們進一步通過Western blot與報告基因檢測實驗探究oncoVV-TTL在肝癌細胞中的作用機制。Western blot實驗結(jié)果顯示TTL促進ERK(Extracellular regulated protem kinases)蛋白的磷酸化,并抑制腫瘤細胞內(nèi)抗病毒因子MAVS(Mitochondiial antiviral signaling protein),IFI16(Gamma interfei on indu

6、cible piotein16),MDA5(Melanoma differentiation associated protein5)的表達。報告基因檢測結(jié)果顯示TTL抑制干擾素IFN-β(Interferon-β)的轉(zhuǎn)錄活性。綜上所述,我們認為TTL基因促進ERK的激活,抑制抗病毒蛋白MDA5、MAVS、IFI16、和干擾素IFN-β的表達,從而增強了病毒的復制能力,促進了oncoVV-TTL對腫瘤的抑制作用。我們進一步通過使用ERK

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