基于聚酰胺-胺樹(shù)枝狀大分子的酸敏感仿蛋白研究.pdf

1、納米靶向藥物因其良好的治療效果與廣泛的應(yīng)用前景備受關(guān)注。但是大多數(shù)納米靶向藥物在生物相容性，特異性等方面仍不能與體內(nèi)例如抗體等蛋白相比。學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)特征，模仿蛋白質(zhì)表面結(jié)構(gòu)，并應(yīng)用到納米藥物設(shè)計(jì)中是一項(xiàng)有意義深遠(yuǎn)的工作。樹(shù)枝狀大分子因其與蛋白質(zhì)相仿的大小，表面擁有眾多功能化位點(diǎn)，內(nèi)部含有空腔等廣泛應(yīng)用于納米靶向藥物領(lǐng)域。本文通過(guò)表面修飾的方式使樹(shù)枝狀大分子擁有類似于蛋白質(zhì)表面的兩性離子層從而模仿蛋白質(zhì)行為;通過(guò)引入酸敏感基團(tuán)調(diào)整其在弱酸等

2、環(huán)境中的響應(yīng)，從而獲得擁有靶向性質(zhì)的仿蛋白結(jié)構(gòu)，具體工作包括以下兩個(gè)部分:
　　(1)設(shè)計(jì)并制備得到了組氨酸衍生物與兩性離子修飾的PAMAM(G5MC-H)，研究了其酸敏感的物理化學(xué)性質(zhì)。并通過(guò)體外細(xì)胞攝取，細(xì)胞毒性與體內(nèi)腫瘤分布等實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其酸敏感設(shè)計(jì)的合理性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，G5MC-H材料在環(huán)境從生理pH降低至接近腫瘤弱酸環(huán)境時(shí)，表面電位發(fā)生極大變化并發(fā)生電荷翻轉(zhuǎn)。這種材料在幾乎沒(méi)有細(xì)胞毒性，且能在弱酸環(huán)境下快速進(jìn)入細(xì)胞。同時(shí)G

3、5MC-H的血液循環(huán)時(shí)間較長(zhǎng)，是一種生物相容性良好的酸敏感腫瘤靶向運(yùn)輸載體。
　　(2)基于G5MC-H的設(shè)計(jì)，向體系中加入了整合素受體靶向的精甘天冬氨酸肽(RGD肽)，實(shí)現(xiàn)pH與整合素受體雙重靶向。通過(guò)一系列體外與體內(nèi)研究驗(yàn)證設(shè)計(jì)的合理性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，引入了RGD肽的G5MC-H材料(G5MC-H-R)有極強(qiáng)酸敏感特性，同時(shí)兼具低細(xì)胞毒性與良好的生物相容性。盡管c(RGDfC)未能在細(xì)胞攝取等方面發(fā)揮預(yù)期的功能，但它仍然表現(xiàn)出