右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)代謝特點(diǎn)及抑制喉罩置入心血管反應(yīng)有效劑量的研究.pdf

1、肥胖是影響靜脈麻醉藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的重要因素之一，不同種類的靜脈麻醉藥在肥胖患者體內(nèi)的代謝特點(diǎn)各不相同，所產(chǎn)生的臨床效果也有所差異。目前臨床常用體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)來評(píng)價(jià)肥胖程度。進(jìn)入21世紀(jì)以來，肥胖的發(fā)病率在美國以及包括中國在內(nèi)的許多亞洲國家呈顯著上升趨勢(shì)[1,2]。美國一項(xiàng)研究表明肥胖人口數(shù)目占美國總?cè)丝诘?4％，病態(tài)肥胖(BMI≥40 kg/m2)人口數(shù)目達(dá)到美國總?cè)丝诘?％，我國的一項(xiàng)研究表

2、明中國的肥胖人口數(shù)目占全國總?cè)丝诘?.3％[3,4]，隨著肥胖人口數(shù)量的持續(xù)增加，臨床麻醉和重癥監(jiān)護(hù)患者中肥胖患者所占比例也逐年升高。右美托咪定是圍術(shù)期常用的一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，有研究證明右美托咪定用于減肥手術(shù)時(shí)，在不產(chǎn)生呼吸抑制的條件下減少包括阿片類藥物在內(nèi)的靜脈麻醉藥物總量，同時(shí)減輕患者圍術(shù)期的循環(huán)波動(dòng)，這些藥效特點(diǎn)促使右美托咪定在肥胖人群中的使用頻率日益增加[5]。目前關(guān)于右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和

3、藥效學(xué)的研究相對(duì)較少，由于病態(tài)肥胖患者病理生理的特殊性，依據(jù)正常體重志愿者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不完全適用于病態(tài)肥胖志愿者。本課題組在前期研究已證實(shí)右美托咪定在一般肥胖患者(35kg·m-2≥BMI≥28kg·m-2)體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與正常體重患者相比有一定的差異，右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的AUC、Cmax、 CLz和Vl較正常體重患者均顯著性增大[6]。但是前期試驗(yàn)還存在一些不足，一是所選試驗(yàn)對(duì)象BMI相對(duì)較小，未達(dá)到病態(tài)肥胖的

4、標(biāo)準(zhǔn);二是前期研究由于時(shí)間和經(jīng)費(fèi)的限制并未設(shè)置對(duì)照組，所得試驗(yàn)結(jié)果與同時(shí)期其他相關(guān)文獻(xiàn)中的研究結(jié)果進(jìn)行對(duì)比;三是課題組前期只進(jìn)行了右美托咪定臨床藥代動(dòng)力學(xué)方面的相關(guān)研究，并未對(duì)藥效學(xué)變化特點(diǎn)進(jìn)行觀察和探討。因此本研究第一部分主要是在前期研究的基礎(chǔ)上，以病態(tài)肥胖患者為試驗(yàn)組，以正常體重患者為對(duì)照組，觀察和對(duì)比右美托咪定在兩組患者的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，探討右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的代謝特點(diǎn)。
　　右美托咪定作為喉罩麻醉中的輔助

5、用藥已得到廣泛應(yīng)用。雖然喉罩置入對(duì)喉頭和氣管的機(jī)械刺激小，但是也無法避免對(duì)咽喉部交感神經(jīng)的刺激，并通過交感神經(jīng)—垂體—腎上腺軸引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，使血壓升高和心率加快。為了減輕喉罩置入反應(yīng)，誘導(dǎo)過程中往往需要聯(lián)合使用芬太尼或者瑞芬太尼等短效的阿片類藥物，這樣就加大了圍術(shù)期阿片類藥物的使用總量，增加了圍術(shù)期呼吸暫停的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，對(duì)患者術(shù)后蘇醒和呼吸功能的恢復(fù)都產(chǎn)生不利影響[7,8]。在喉罩麻醉的誘導(dǎo)過程中可選擇麻醉藥物有很多種，理想

6、的誘導(dǎo)方式是在保障喉罩成功置入的前提下，對(duì)患者的造成最小的循環(huán)波動(dòng)。右美托咪定在不產(chǎn)生呼吸抑制的同時(shí)仍具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和催眠等作用，同時(shí)可以劑量依賴性地降低血壓和心率，有效地抑制喉罩置入時(shí)導(dǎo)致的血壓升高和心率增快[9]。因此我們使用改良上下序貫法測(cè)定右美托咪定抑制正常體重患者喉罩置入心血管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量(ED50)和95％有效劑量(ED95)有效劑量，觀察右美托咪定用于正常體重女性患者喉罩麻醉的藥效學(xué)特征，為喉罩麻醉過程中鹽酸右美托咪

7、定的使用提供一定的參考。
　　目的：
　　一、觀察右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，探討病態(tài)肥胖對(duì)右美托咪定代謝特點(diǎn)的影響;
　　二、探討右美托咪定抑制喉罩置入心血管反應(yīng)的有效劑量。
　　方法：
　　經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2014/11/01)后在ClinicalTrials.gov平臺(tái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)（注冊(cè)號(hào):NCT02386462）。選擇擇期在全麻下行腹腔鏡胃腸道手術(shù)的患者16例

8、，擇期全憑靜脈麻醉下行腹腔鏡子宮或附件手術(shù)的女性患者30例，ASAⅠ或Ⅱ級(jí)，年齡18～55歲，患者或其直系親屬簽署知情同意書。
　　擇期在全麻下行腹腔鏡胃腸道手術(shù)的患者按照肥胖程度的不同分成兩組:
　　(1)正常體重組8例（A組），BMI18～24kg/m2，平均23.75 kg/m2;(2)病態(tài)肥胖組8例（M組），BMI40～50kg/m2，平均45.34 kg/m2。所有患者術(shù)前常規(guī)禁飲禁食且均不使用術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物，進(jìn)入手

9、術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、無創(chuàng)動(dòng)脈血壓(NIBP)及脈搏氧飽和度(SpO2)，采用腦電雙頻譜指數(shù)(Bispectralindex，BIS)監(jiān)測(cè)儀持續(xù)監(jiān)測(cè)患者鎮(zhèn)靜深度，開放上肢外周靜脈通道，緩慢滴注復(fù)方乳酸林格式溶液10ml/kg，行左側(cè)橈動(dòng)脈和右頸內(nèi)靜脈穿刺并置管。所有患者于丙泊酚誘導(dǎo)前經(jīng)右頸內(nèi)靜脈10min恒速泵注1μg/kg的鹽酸右美托咪定，在設(shè)定時(shí)間點(diǎn)采集動(dòng)脈血離心后采用本課題組前期試驗(yàn)已驗(yàn)證的HPLC-MS/MS法檢測(cè)右美

10、托咪定血漿藥物濃度，通過DAS2.1.1藥代動(dòng)力學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。從右美托咪定開始泵注后每隔5分鐘記錄一次SBP，DBP，HR和SpO2，直至開始給藥后的30分鐘停止記錄，在開始給藥后的第26分鐘采用OAA/S評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行鎮(zhèn)靜評(píng)分。
　　選擇擇期行婦科腹腔鏡手術(shù)患者，年齡18～55歲，ASA分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)，使用改良序貫法決定每例患者右美托咪定的用藥劑量，初始負(fù)荷劑量設(shè)為1.0μg/kg，根據(jù)患者的心血管反應(yīng)情況調(diào)節(jié)下一例患者右美

11、托咪定的給藥劑量，遞增遞減的梯度標(biāo)準(zhǔn)0.1μg/kg，泵注時(shí)間為10min。右美托咪定泵注結(jié)束后靶控輸注丙泊酚，當(dāng)腦電雙頻指數(shù)(BIS)穩(wěn)定在45～55后推注維庫溴銨0.1 mg/kg，3min后置入喉罩。心血管反應(yīng)陽性定義為喉罩置入后2min內(nèi)最高的SBP和/或HR高出基礎(chǔ)值15％。在試驗(yàn)進(jìn)行過程中，出現(xiàn)至少7個(gè)心血管反應(yīng)陽性轉(zhuǎn)陰性拐點(diǎn)則終止研究。依據(jù)概率單位回歸分析法計(jì)算出右美托咪定抑制喉罩置入過程中心血管反應(yīng)的ED50、ED95及

12、相應(yīng)的95％可信區(qū)間(CI)。
　　結(jié)果：
　　18例擇期在全麻下行腹腔鏡胃腸道手術(shù)的患者中共計(jì)16例患者完成了本次研究，患者一般情況（年齡、性別、身高、血漿清蛋白）差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。右美托咪定在16例患者中的藥動(dòng)學(xué)特征以二房室開放模型描述最佳。兩組患者右美托咪定的藥物分布半衰期（t1/2α）差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05），而藥物峰濃度（Cmax）和藥物曲線下面積(AUC)隨著BMI的增大而增大，且差異

13、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05）。M組與A組相比清除率(CL)、表觀分布容積(Vz)以及消除半衰期(t1/2β)均顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。本研究中右美托咪定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和患者的BMI之間存在一定的線性相關(guān)，其中Cmax和BMI高度相關(guān)，Vz和BMI中度相關(guān)，AUC，CL與BMI弱相關(guān)。在試驗(yàn)過程中，病態(tài)肥胖患者達(dá)到的鎮(zhèn)靜程度更深，病態(tài)肥胖組患者中OAA/S評(píng)分達(dá)到2分的患者數(shù)目更多(p＜0.05），兩組患者的SBP，

14、DBP，HR和SpO2均出現(xiàn)不同程度的下降，其中SBP和DBP的下降幅度的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)，病態(tài)肥胖患者的HR和SpO2下降幅度顯著高于正常體重患者(p＜0.05)，且心率的下降幅度和右美托咪定的血漿藥物峰濃度成正相關(guān)(R2=0.737)。
　　擇期全憑靜脈麻醉下行婦科腹腔鏡手術(shù)的患者進(jìn)行至第28例患者時(shí)出現(xiàn)8個(gè)心血管反應(yīng)陽性轉(zhuǎn)陰性拐點(diǎn)而終止研究，其中第3例患者和第22例患者因?yàn)橛颐劳羞涠ńo藥過程中HR＜50次/

15、min，使用0.5mg的阿托品后恢復(fù)正常，退出本研究，納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的共計(jì)26例。納入研究的患者年齡為（38.23±7.75）歲，體重為（57.30±6.95）kg，身高為（161.00±4.15）cm。26例患者共計(jì)出現(xiàn)心血管陽性反應(yīng)12例，心血管陰性反應(yīng)14例。按照Probit回歸分析法擬合的概率單位回歸方程為:Probit(P)=3.600-2.331lg(dose)，Probit值呈直線趨勢(shì)，擬合優(yōu)度檢測(cè)x2=0.495(P=0.

16、992)。依據(jù)方程算得右美托咪定抑制喉罩置入心血管反應(yīng)的ED50為0.65μg/kg，95％可信區(qū)間為0.44～0.80μg/kg，ED95為0.94μg/kg，其相應(yīng)95％CI為0.79～2.47μg/kg
　　結(jié)論：
　　右美托咪定在不同肥胖程度患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征符合二房室開放模型，右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)與正常體重患者存在顯著差異，隨著肥胖程度的增加，右美托咪定的Cmax增加，AUC和Vz