內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)啟發(fā)的抗銀屑病藥物發(fā)現(xiàn).pdf

1、銀屑病是一種在全球范圍內(nèi)發(fā)病率較高且難以治愈的慢性皮膚疾病。其發(fā)病機制十分復(fù)雜，涉及多個基因和調(diào)控通路間的相互作用，而目前還沒有能夠系統(tǒng)地整合這些因素的疾病模型。內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論(endogenous network theory)提出了一種從復(fù)雜疾病表型出發(fā)研究其內(nèi)在機制的系統(tǒng)生物學(xué)框架。該理論認(rèn)為控制生物表型的機制可以用一組關(guān)鍵調(diào)控者間通過相互作用構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)，以及該網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定狀態(tài)來進行描述。本研究借助內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論，嘗試從系統(tǒng)的層面整

2、合銀屑病發(fā)病機制信息，闡釋發(fā)病的調(diào)控機制，探索新的治療方式。
　　首先，本研究根據(jù)銀屑病的主要癥狀以及發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素，構(gòu)建了銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)包含免疫調(diào)節(jié)、細胞周期控制和reactive oxygen species(ROS)平衡三個模塊。網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)模擬結(jié)果與銀屑病的特征及患者的基因表達數(shù)據(jù)相吻合，表明該網(wǎng)絡(luò)在一定程度上能夠描述疾病背后的調(diào)控機制。之后，基于此網(wǎng)絡(luò)的研究顯示，現(xiàn)有的抗銀屑病藥物的作用機制多與網(wǎng)絡(luò)的免疫

3、調(diào)節(jié)以及細胞周期控制模塊有關(guān)，而ROS平衡模塊亦包含一些潛在的銀屑病治療靶標(biāo)。這一結(jié)果不僅進一步證明了本研究中構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的準(zhǔn)確性，同時也預(yù)示調(diào)節(jié)ROS是一種潛在的銀屑病治療方式。
　　其次，本研究對ROS平衡的核心調(diào)控者Nrf2的激活劑進行了篩選，并進行了初步驗證?；赾onnectivity map(cMap)數(shù)據(jù)的雙聚類分析得到的候選化合物，本研究依據(jù)其分子結(jié)構(gòu)和是否上市進行了二次篩選，共獲得了22個非親電子性藥物。隨后選取9個

4、藥物利用實時熒光定量PCR(quantitative real-time PCR，qRT-PCR)驗證了其激活Nrf2靶基因表達的能力。結(jié)果顯示其中6個藥物能夠顯著上調(diào)Nrf2靶基因的表達。被測藥物中阿司咪唑尤為突出，表現(xiàn)出了高于陽性對照-D，L-蘿卜硫素的Nrf2激活能力。
　　最后，本研究利用咪喹模特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型驗證了阿司咪唑的抗銀屑病活性。實驗結(jié)果顯示，腹腔注射阿司咪唑能夠抑制模型小鼠中表皮過度增生相關(guān)的銀屑病癥狀以