血漿中決奈達(dá)隆和活性代謝產(chǎn)物SR35021的定量分析方法研究及其應(yīng)用.pdf

1、目的：建立快速、靈敏的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)，同時測定血漿中的決奈達(dá)隆和活性代謝產(chǎn)物SR35021，并應(yīng)用于鹽酸決奈達(dá)隆片在比格犬相對生物利用度和人體藥動學(xué)的研究。
　　 方法：50μL犬血漿樣品經(jīng)乙腈沉淀蛋白處理，以托伐普坦作為內(nèi)標(biāo)，以乙腈-甲醇-5 mmol/L乙酸銨-甲酸(55:10:35:0.07)為流動相，在Capcell Pak C18 MG柱進(jìn)行色譜分離；50μL健康人血漿樣品經(jīng)乙腈沉淀蛋白處理，

2、由于人血漿中內(nèi)源性物質(zhì)較多，對檢測有較大干擾，換用胺碘酮作為內(nèi)標(biāo)，選用Capcel Pak C18 MG色譜柱，以乙腈-5 mmol/L乙酸銨-甲酸為流動相，采用梯度洗脫進(jìn)行色譜分離；均采用大氣壓化學(xué)電離源，多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)方式進(jìn)行正離子檢測。用于定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z557→100(決奈達(dá)隆)、m/z501→114(代謝物SR35021)、m/z449→252(內(nèi)標(biāo)，托伐普坦)和m/z646→100(內(nèi)標(biāo)，胺碘酮)。藥動學(xué)

3、參數(shù)采用非室模型計算。
　　 結(jié)果：測定人和比格犬血漿中決奈達(dá)隆和SR35021方法的線性范圍均為0.200～200 ng/mL，定量下限均為0.200 ng/mL。日內(nèi)、日間精密度均小于15％，準(zhǔn)確度在±15%以內(nèi)。每一樣品色譜運行時間小于5.5 min。
　　 Beagle犬餐后給予相同劑量(400 mg)的受試制劑或參比制劑，原形藥物決奈達(dá)隆和活性代謝物SR35021的平均血漿達(dá)峰時間均約為1.8 h，血漿消除半衰

4、期分別約為6h和3h。原形決奈達(dá)隆的血漿暴露量是代謝物SR35021的8倍。經(jīng)劑量校正后，以決奈達(dá)隆和SR35021的AUC0-t計算，受試制劑決奈達(dá)隆和SR35021的相對生物利用度分別為96.9%和104%。
　　 食物影響決奈達(dá)隆在比格犬體內(nèi)的吸收，餐后給藥后，決奈達(dá)隆的Cmax和AUC0-t分別比空腹給藥增加了5.16倍和5.54倍；活性代謝產(chǎn)SR35021的Cmax和AUC0.t分別比空腹給藥增加了2.39倍和2.95

5、倍。
　　 決奈達(dá)隆的藥動學(xué)性質(zhì)有明顯的種屬差異。健康受試者餐后口服鹽酸決奈達(dá)隆片后，原形藥物決奈達(dá)隆和活性代謝物SR35021平均血漿達(dá)峰時間分別約為4h和4.5h，血漿消除半衰期分別約為16h和22h。活性代謝物SR35021在人體內(nèi)的血漿暴露量明顯高于在比格犬體內(nèi)，其在人血漿中的暴露量略高于原形藥物。
　　 結(jié)論：建立了快速、靈敏的LC-MS/MS法同時測定決奈達(dá)隆和活性代謝產(chǎn)物SR35021血漿濃度，并成功應(yīng)用于