血漿中決奈達隆和活性代謝產物SR35021的定量分析方法研究及其應用.pdf

1、目的：建立快速、靈敏的液相色譜-串聯(lián)質譜法(LC-MS/MS)，同時測定血漿中的決奈達隆和活性代謝產物SR35021，并應用于鹽酸決奈達隆片在比格犬相對生物利用度和人體藥動學的研究。
　　 方法：50μL犬血漿樣品經乙腈沉淀蛋白處理，以托伐普坦作為內標，以乙腈-甲醇-5 mmol/L乙酸銨-甲酸(55:10:35:0.07)為流動相，在Capcell Pak C18 MG柱進行色譜分離；50μL健康人血漿樣品經乙腈沉淀蛋白處理，

2、由于人血漿中內源性物質較多，對檢測有較大干擾，換用胺碘酮作為內標，選用Capcel Pak C18 MG色譜柱，以乙腈-5 mmol/L乙酸銨-甲酸為流動相，采用梯度洗脫進行色譜分離；均采用大氣壓化學電離源，多反應監(jiān)測(MRM)方式進行正離子檢測。用于定量分析的離子反應分別為m/z557→100(決奈達隆)、m/z501→114(代謝物SR35021)、m/z449→252(內標，托伐普坦)和m/z646→100(內標，胺碘酮)。藥動學

3、參數采用非室模型計算。
　　 結果：測定人和比格犬血漿中決奈達隆和SR35021方法的線性范圍均為0.200～200 ng/mL，定量下限均為0.200 ng/mL。日內、日間精密度均小于15％，準確度在±15%以內。每一樣品色譜運行時間小于5.5 min。
　　 Beagle犬餐后給予相同劑量(400 mg)的受試制劑或參比制劑，原形藥物決奈達隆和活性代謝物SR35021的平均血漿達峰時間均約為1.8 h，血漿消除半衰

4、期分別約為6h和3h。原形決奈達隆的血漿暴露量是代謝物SR35021的8倍。經劑量校正后，以決奈達隆和SR35021的AUC0-t計算，受試制劑決奈達隆和SR35021的相對生物利用度分別為96.9%和104%。
　　 食物影響決奈達隆在比格犬體內的吸收，餐后給藥后，決奈達隆的Cmax和AUC0-t分別比空腹給藥增加了5.16倍和5.54倍；活性代謝產SR35021的Cmax和AUC0.t分別比空腹給藥增加了2.39倍和2.95

5、倍。
　　 決奈達隆的藥動學性質有明顯的種屬差異。健康受試者餐后口服鹽酸決奈達隆片后，原形藥物決奈達隆和活性代謝物SR35021平均血漿達峰時間分別約為4h和4.5h，血漿消除半衰期分別約為16h和22h?；钚源x物SR35021在人體內的血漿暴露量明顯高于在比格犬體內，其在人血漿中的暴露量略高于原形藥物。
　　 結論：建立了快速、靈敏的LC-MS/MS法同時測定決奈達隆和活性代謝產物SR35021血漿濃度，并成功應用于