靶向AHAS的抗菌藥物的分子設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究.pdf

1、本論文主要內(nèi)容為具有抗真菌和細(xì)菌活性的乙酰羥酸合成酶AHAS抑制劑化合物的制備及其活性研究。本論文分為兩個(gè)部分，第一部分是具有抗真菌活性磺酰脲類化合物的合成與結(jié)構(gòu)表征及其生物活性研究;第二部分是具有抗結(jié)核細(xì)菌活性的取代苯甲酸喹唑啉酮酯類化合物的合成與結(jié)構(gòu)表征。
　　 真菌以及細(xì)菌感染疾病嚴(yán)重威脅著人類健康，防御治療這些疾病，長(zhǎng)期以來一直依靠數(shù)量有限的化學(xué)藥物，并且病菌對(duì)藥物產(chǎn)生了抗性，因此急需尋找新的抗病菌藥物靶點(diǎn)。一個(gè)潛在的抗

2、真菌和細(xì)菌藥物靶點(diǎn)是乙酰羥酸合成酶，AHAS是直鏈氨基酸生物合成路徑中的第一個(gè)催化酶，人體中卻沒有這種酶，因此抑制AHAS酶不會(huì)對(duì)人體的正常生命活動(dòng)產(chǎn)生危害。
　　 我們根據(jù)對(duì)真菌抑制活性良好的氯嘧磺隆的結(jié)構(gòu)，結(jié)合抑制劑和AHAS酶的結(jié)合方式，設(shè)計(jì)合成了20個(gè)磺酰脲類化合物，活性測(cè)試結(jié)果顯示化合物(I)-3的抑制活性最好，它對(duì)白色念珠菌AHAS的抑制常數(shù)為3.8nM，在細(xì)胞水平上對(duì)白色念珠菌生長(zhǎng)抑制率高，MIC90值為0.7 u

3、g/ml。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示磺酰脲化合物在酶水平上的抑制活性和細(xì)胞水平上的抑制活性有很大的關(guān)聯(lián)性，說明AHAS酶很可能是磺酰脲抑制劑在細(xì)胞內(nèi)作用的靶標(biāo)。
　　 本論文第二部分基于AHAS酶的晶體結(jié)構(gòu)以及結(jié)合同源模建的結(jié)核分枝桿菌的三維結(jié)構(gòu)，對(duì)有機(jī)小分子化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計(jì)算機(jī)虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)了一類細(xì)菌AHAS酶抑制劑取代苯甲酸喹唑啉酮酯類化合物，其對(duì)結(jié)核分枝桿菌有很強(qiáng)的抑制作用，說明此類化合物有望發(fā)展成為新的抗結(jié)核藥物。在此基礎(chǔ)上我們合成